Klinische effectiviteit van Pucotenlimab gecombineerd met Lenvatinib en SOX versus alleen SOX bij patiënten met HER2-negatief gevorderd maag- of gastro-oesofageale junctie-adenocarcinoom (FUGES032)

Inclusiecriteria:

**Inclusiecriteria** 1. Leeftijd 18-75 jaar (inclusief). 2. Histologisch of cytologisch bevestigd onresectabel, lokaal gevorderd of gemetastaseerd HER2-negatief adenocarcinoom van de maag of gastro-oesofageale junctie (GEJ).

3. Geen eerdere systemische chemotherapie, radiotherapie, doelgerichte therapie of immunotherapie voor gevorderde ziekte. Patiënten die eerder (neo)adjuvante chemotherapie en/of radiotherapie hebben ondergaan, komen in aanmerking mits de laatste dosis ≥ 6 maanden vóór randomisatie werd voltooid.

4. Ten minste één meetbare laesie volgens RECIST 1.1 (zie Bijlage 2). 5. Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS) 0-1 (zie Bijlage 4).

6. Verwachte levensverwachting > 3 maanden. 7. Adequate functie van de belangrijkste organen gedefinieerd als:

1. Hematologie (verkregen ≤ 14 dagen zonder transfusie):

   1. Hb ≥ 80 g/L
   2. WBC ≥ 3 × 10⁹/L
   3. ANC ≥ 1,5 × 10⁹/L
   4. PLT ≥ 100 × 10⁹/L

2. Biochemie:

   1. Totaal bilirubine < 1,5 × bovengrens normaal (ULN)
   2. ALT en AST < 2,5 × ULN; ALP ≤ 1,5 × ULN

   3. Serumcreatinine ≤ 1 × ULN en berekende creatinineklaring ≥ 60 mL/min (Cockcroft-Gault-formule) 8. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen vóór inclusie een negatieve serumzwangerschapstest hebben en moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken vanaf screening tot 8 weken na de laatste dosis van het studiegeneesmiddel. Mannen moeten chirurgisch steriel zijn of akkoord gaan met effectieve anticonceptie gedurende dezelfde periode.

      9. Geen deelname aan enige andere interventionele klinische studie tijdens de pre-behandelings- of behandelingsfasen van deze studie.

      10. Vrijwillige schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen; bereid en in staat om aan de studieprocedures en follow-up te voldoen.

      Exclusiecriteria:

      Exclusiecriteria

      Patiënten die aan een van de volgende voorwaarden voldoen, worden uitgesloten van deelname:

      1. Bekende of vermoedelijke overgevoeligheid voor het onderzoeksgeneesmiddel of enig geneesmiddel van dezelfde klasse.
      2. Andere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar, behalve adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoma in situ van de baarmoederhals.
      3. Momenteel behandeling in een andere interventionele klinische studie, of enige systemische anti-maagkankertherapie binnen 4 weken vóór de eerste dosis.
      4. Systemische Chinese patentgeneesmiddelen met antitumorindicaties of immunomodulerende middelen (bijv. thymosine, interferon, interleukinen; lokaal intrapleuraal gebruik voor effusiecontrole is toegestaan) ontvangen binnen 2 weken vóór de eerste dosis.
      5. Eerdere blootstelling aan: anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, of enig middel gericht op andere T-cel co-stimulerende of co-remmende routes (inclusief maar niet beperkt tot CTLA-4, OX-40, CD137); of eerdere chemotherapie inclusief S-1.

      6. Levend-vaccinatie binnen 4 weken vóór inclusie of gepland tijdens de studie.

         Opmerking: Inactief seizoensgriepvaccin per injectie is toegestaan binnen 4 weken; intranasaal levend-verzwakt griepvaccin is verboden.

      7. Actieve auto-immuunziekte die systemische therapie vereist (bijv. immunosuppressiva, corticosteroïden, of ziekte-modificerende middelen) binnen 2 jaar vóór de eerste dosis. Vervangingstherapie (thyroxine, insuline, fysiologische glucocorticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet als systemische therapie beschouwd.
      8. Eerdere allogene beenmerg- of solide orgaantransplantatie.
      9. Elke aandoening die de absorptie van het geneesmiddel kan belemmeren of onvermogen om orale medicatie in te slikken.

      10. Ongecontroleerde hypertensie ondanks optimale medische behandeling:

          • SBP ≥ 150 mmHg of DBP ≥ 100 mmHg op een enkel antihypertensivum, of behoefte aan ≥ 2 antihypertensiva.
      11. Urineonderzoek met proteinurie ≥ 2+ en 24-uurs urine-eiwit > 1,0 g.
      12. Actief gastro-duodenum ulcus, colitis ulcerosa, of andere gastro-intestinale aandoeningen met bloedingsrisico; niet-gereseceerde tumoren met actieve bloeding; of enige andere aandoening die volgens de onderzoeker aanleiding geeft tot GI-bloeding of perforatie.
      13. Significante bloedingsneiging binnen 3 maanden vóór inclusie: duidelijke bloeding > 30 mL, hematemesis, melena, hematochezia; hemoptoë (> 5 mL vers bloed binnen 4 weken); of trombo-embolische gebeurtenis (inclusief beroerte/TIA) binnen 12 maanden.

      14. Klinisch significante cardiovasculaire ziekte:

          • Acuut MI, instabiele/ernstige angina, of CABG binnen 6 maanden vóór inclusie;
          • NYHA klasse > II congestief hartfalen;
          • Ventriculaire aritmie die therapie vereist;
          • QTc ≥ 480 ms op baseline ECG.
      15. Actieve of ongecontroleerde ernstige infectie (≥ CTCAE graad 2).

      16. Bekende HIV-infectie; klinisch significante leveraandoeningen:

          • Chronische hepatitis B met actieve replicatie (HBV DNA > 1 × 10⁴ kopieën/mL of > 2000 IE/mL);
          • Hepatitis C met detecteerbaar HCV RNA (> 1 × 10³ kopieën/mL);
          • Andere hepatitis of cirrose.
      17. Bekende dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD)-deficiëntie.
      18. Elke aandoening die, naar mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt in gevaar zou brengen of de studiedeelname zou belemmeren.