CD19-kimeerisen antigeenireseptorin (CAR) T-solut aikuisilla, joilla on uusiutunut tai lääkkeille vastustuskykyinen CD19-positiivinen akuutti lymfaattinen leukemia (CD19 CART CELL)

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaat, joiden ikä on 18–75 vuotta (potilaat ovat vanhempia kuin 18,0 ja alle 75,0 vuotta vanhoja) 2. Allekirjoitettu tietoon perustuva suostumuslomake 3. Kyky noudattaa tutkimusprotokollaa 4. Relapsoitunut/refraktoorinen B-soluvälitteinen akuutti lymfoblastinen leukemia (B-ALL):

  1. Toinen tai sitä myöhempi luuytimen (BM) relapsi; tai
  2. Primääri refraktoorinen, määritelty täydellistä remissiota (CR) saavuttamattomaksi kahden standardikemoterapiaregimin syklin jälkeen, tai kemorefraktoorinen, määritelty täydellistä remissiota saavuttamattomaksi yhden relapsoituneen leukemian standardikemoterapiasyklin jälkeen; tai
  3. Philadelphia-kromosomipositiivinen ALL, joka on TKI-terapialle intolerenttinen tai jossa on kaksi epäonnistunutta tyrosiinikinaasin estäjän (TKI) hoitolinjaa; tai
  4. Relapsoituneet potilaat, jotka eivät ole soveliaita allogeeniseen kantasolusiirtoon (AlloSCT) sopivan luovuttajan puutteen vuoksi.
  5. Relapsoitunut AlloSCT:n jälkeen. vähintään 12 viikkoa alloSCT:n jälkeen tai relapsi tapahtunut siirtokunnan jälkeisen immunosuppression lopettamisen jälkeen

  6. Relapsoitunut aiemman CAR T-soluhoidon jälkeen ja edelleen CD19-positiivinen. (Potilaat, joilla on aiempi ≥asteisen CRS:n, ≥asteen 3 ICANS:n tai vakavien yliherkkyysreaktioiden historia aiemman CAR T-soluhoidon jälkeen, tulee sulkea pois.) 5. Luuytimen morfologisessa arvioinnissa vähintään 5 % lymfoblasteja seulontavaiheessa 6. Relapsoituneille potilaille CD19-kasvaimen ekspression dokumentointi luuytimessä tai perifeerisessä veressä virtosytometrialla tai immunohistokemiassa 1 kuukauden sisällä tutkimukseen osallistumisesta 7. Potilailla, joilla on aiempaa CNS- tai meningeaalisen osallistumisen historiaa, on oltava dokumentoitu kliininen remissio ennen rekisteröintiä.

     8. Alaniamiinitransferaasi (ALT) ≤5 kertaa ikäkohtainen yläraja 9. Bilirubiini ≤2 x ULN 10. Potilailla, joilla on hyvä munuaistoiminta, määritelty kreatiniinipuhdistukseksi (Cockcroft Gaultin estimaatti) ≥60 cc/min.

     11. Absoluuttinen neutrofiililuku (ANC): Potilailla on oltava ANC ≥1,0 x 10⁹/L ilman kasvutekijöiden käyttöä 12. Trombosyytit: Potilailla on oltava trombosyytit ≥50 x 10⁹/L ilman verensiirtotukea 7 päivän sisällä seulonnasta.

     13. Absoluuttinen lymfosyytit: Potilailla on oltava absoluuttinen lymfosyytit ≥0,5 x 10⁹/L.

     14. Riittävän elintoiminnan määritelmä:

     • Munuaistoiminta: Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) >60 ml/min.
     • Maksan toiminta: AST/ALT ≤5 x ULN ja bilirubiini ≤2 x ULN. Kokonaisbilirubiini 1,5 ULN (poislukien Gilbertin oireyhtymä).
     • Keuhkotoiminta: Riittävä hengitystoiminta määritelty happisaturaatioksi ≥93 % huoneilman hengityksellä.
     • Sydämen toiminta: Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥45 % ekokardiogrammilla tai MUGA-skannauksella ja QTcF ≤480 ms. 15. Vähimmäistaso keuhkojen varantokapasiteetista määritelty dyspnea-asteeksi ≤1 ja pulssioksigenaatioksi >93 % huoneilman hengityksellä 16. Vasemman kammion ejektiofraktio ≥45 % vahvistettu ekokardiogrammilla 30 päivän sisällä seulonnasta 17. Karnofsky ≥70 % ja/tai ECOG 0–2 seulontahetkellä 18. Lisääntymisikäisillä naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskausnäyte 7 päivän sisällä osallistumisesta 19. Jos seksuaalisesti aktiivinen:
  1. Naiset käyttävät tehokasta ehkäisyä 1 kuukautta ennen seulontaa aina 12 kuukauteen CAR T-soluinfuusion jälkeen
  2. Miehet käyttävät kondomia kuusi kuukautta infuusion jälkeen 20. Täytä laitoksen kriteerit leukafereesin suorittamiseksi tai olla hyväksyttävä, varastoitu leukafereesituote

Poissulkemiskriteerit:

1. Kliinisesti aktiivinen keskushermoston (CNS) osallistuminen maligniteettiin
2. Aiempi tai nykyinen hallitsematon taustalla oleva kouristushäiriö, joka ei liity B-ALL:iin

3. Aiempi tai aktiivinen kliinisesti merkittävä kardiovaskulaarinen dysfunktio, mukaan lukien mikä tahansa seuraavista:

   • Aiempi aivohalvaus 24 kuukauden sisällä ennen CD19 CAR T-soluinfuusiota tai jatkuvilla seurauksilla
   • Aiempi ohimenevä iskeeminen kohtaus 12 kuukauden sisällä ennen CD19 CAR T-soluinfuusiota
   • Aiempi sydäninfarkti 36 kuukauden sisällä ennen CD19 CAR T-soluinfuusiota
   • Oireileva kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokka III/IV), epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, joka vaatii hoitoa
   • Hallitsemattomat rytmihäiriöt tai aiempi tai aktiivinen kammiorytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä
   • Aktiivinen tai aiempi sepelvaltimotauti, joka on edelleen oireileva
   • Aktiivinen tai aiempi epästabiili tai stabiili angina
   • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) <45 % vahvistettu ekokardiogrammilla (ECHO) tai multiple-gated acquisition -skannauksella (MUGA)
4. Kreatiniinipuhdistus <60
5. Samanaikaiset geneettiset oireyhtymät, jotka liittyvät luuytimen (BM) vajaatoimintatiloihin, kuten Fanconin anemia, Kostmannin oireyhtymä, Schwachmanin oireyhtymä tai mikä tahansa muu BM-vajaatoimintaoireyhtymä; potilaat Downin oireyhtymällä eivät ole suljettu pois
6. Burkittin lymfooma/leukemia
7. Aiempi maligniteetti, paitsi iho- tai kohdunkaulan karsinooma in situ, joka on hoidettu parantavasti eikä aktiivista tautia ole
8. Hoidettu millä tahansa aiemmalla geeniterapiavalmisteella (paitsi aiempi CAR T-soluhoidolla)
9. Positiivinen HIV-testi 8 viikon sisällä seulonnasta
10. Serologinen tila, joka heijastaa aktiivista hepatiitti B- tai C-infektiota: Potilailla, jotka ovat positiivisia hepatiitti B-ydin vasta-aineelle, hepatiitti B-pinta-antigeenille (HBsAg) tai hepatiitti C-vasta-aineelle, on oltava negatiivinen polymeraasiketjureaktio (PCR) ennen osallistumista. (PCR-positiiviset potilaat suljetaan pois.)
11. Saanut tutkittavaa lääkeainetta koehenkilönä 30 päivän sisällä ennen seulontaa
12. Raskaana
13. Imetys
14. Lisääntymisikäiset naiset ja kaikki miesosallistujat, elleivät käytä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä 1 vuoden ajan CAR T-infuusion jälkeen
15. Terapeuttiset systemaattiset steroidiannokset (≥0,5 mg/kg prednisoloniekvivalenttia) on lopetettava >72 tuntia ennen lymfodepletiota
16. TKI:t ja hydroksyyurea on lopetettava >72 tuntia ennen lymfodepletiota

17. Seuraavien lääkkeiden on lopetettava >1 viikko ennen lymfodepletoivaa kemoterapiaa:

    vinkristiini, 6-merkaptopuriini, 6-tioguaniiini, metotreksatti 2 viikkoa ennen CART-infuusiota: pelastuskemoterapia (esim. klofarabiini, sytosiini arabinosidi >100 mg/m², antrasykliinit, syklofosfamidi, metotreksatti ≥25 mg/m²), lukuun ottamatta vaadittuja lymfodepletoivia kemoterapialääkkeitä

18. Pegyloitu asparaginaasi on lopetettava >4 viikkoa ennen CAR T-soluinfuusiota
19. CNS-taudin ehkäisy ja/tai intratekaalinen kemoterapia on lopetettava >1 viikko ennen CAR T-soluinfuusiota
20. Sädehoito ei-CNS-sijainnissa on suoritettava loppuun >2 viikkoa ennen CAR T-soluinfuusiota
21. CNS-suunnattu sädehoito on suoritettava loppuun >8 viikkoa ennen CAR T-soluinfuusiota
22. Tunnettu aiempi vakavien allergisten reaktioiden historia yhdisteille, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin tutkimuksessa käytetyillä aineilla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, syklofosfamidi ja fludarabiini, joita käytetään lymfodepletoivassa kemoterapiassa, DMSO, jota käytetään kryoprotektanttina soluviljelyalustassa jne.)
23. Autologinen siirto 6 viikon sisällä suunnitellusta CAR T-soluinfuusiosta
24. Myelodysplasian tai sytogeneettisen poikkeaman todiste myelodysplasiaa osoittavana millä tahansa luuytimen biopsialla ennen hoidon aloittamista.

25. Primääri immunipuutos potilaat:

    • Potilaat, joilla on tunnettu primääri immunipuutos häiriö, suljetaan pois lisääntyneen haittavaikutusriskin vuoksi.

26. Äskettäinen elävän rokotteen antaminen:

    • Potilaat, jotka ovat saaneet elävän rokotteen 4 viikon sisällä ennen osallistumista, suljetaan pois.
    • Lisäksi rokotusta elävillä rokotteilla ei suositella vähintään 6 viikkoa ennen lymfodepletoivan kemoterapian alkua