Células T con Receptor de Antígeno Quimérico (CAR) CD19 en Adultos con Leucemia Linfoblástica Aguda CD19 Positiva Recurrente/Refractaria (CD19 CART CELL)

Criterios de inclusión:

• Pacientes de entre 18 y 75 años de edad (los pacientes tienen más de 18.0 y menos de 75.0 años) 2. Formulario de consentimiento informado firmado 3. Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio 4. Leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B) recidivante/refractaria:

  1. Segunda o mayor recaída en la médula ósea (MO); o
  2. Refractaria primaria, definida como no lograr una remisión completa (RC) después de 2 ciclos de un régimen de quimioterapia estándar, o quimiorrefractaria, definida como no lograr una RC después de 1 ciclo de quimioterapia estándar para leucemia recidivante; o
  3. LLA con cromosoma Filadelfia positivo, intolerante o con 2 líneas fallidas de terapia con inhibidor de tirosina quinasa (ITK); o
  4. Pacientes recidivantes no elegibles para trasplante alogénico de células madre (TAS) debido a la falta de un donante adecuado.
  5. Recaída después de TAS. Al menos 12 semanas después del TAS o la recaída ocurrió después de retirar la inmunosupresión postrasplante

  6. Recaída después de terapia previa con células T CAR y aún CD19 positivo. (Se deben excluir los pacientes con antecedentes de síndrome de liberación de citocinas (SRC) de grado ≥, neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS) de grado ≥ 3, o reacciones de hipersensibilidad graves tras terapia previa con células T CAR). 5. MO con ≥5% de linfoblastos por evaluación morfológica en el cribado 6. Para pacientes recidivantes, documentación de la expresión tumoral de CD19 en MO o sangre periférica mediante citometría de flujo o inmunohistoquímica dentro de 1 mes antes de la entrada al estudio 7. Los pacientes con antecedentes de afectación del SNC o meníngea deben estar en remisión clínica documentada antes del registro.

     8. Alanina aminotransferasa (ALT) ≤5 veces el límite superior de lo normal para la edad 9. Bilirrubina ≤2 x LSN 10. Pacientes con buena función renal definida como aclaramiento de creatinina (estimado por Cockcroft Gault) ≥ 60 cc/min.

     11. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN): Los pacientes deben tener un RAN ≥ 1.0 x 10⁹/L sin el uso de factores de crecimiento 12. Recuento de plaquetas: Los pacientes deben tener un recuento de plaquetas ≥ 50 x 10⁹/L sin soporte de transfusión dentro de los 7 días previos al cribado.

     13. Recuento absoluto de linfocitos: Los pacientes deben tener un recuento absoluto de linfocitos ≥ 0.5 x 10⁹/L.

     14. Definición de función orgánica adecuada:

     • Función renal: Tasa de filtración glomerular (TFG) > 60 mL/min.
     • Función hepática: AST/ALT ≤ 5 x LSN y bilirrubina ≤ 2 x LSN. Bilirrubina total 1.5 LSN (excepto síndrome de Gilbert).
     • Función pulmonar: Función respiratoria adecuada definida como saturación de oxígeno ≥ 93% en aire ambiente.
     • Función cardíaca: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 45% por ecocardiograma o gammagrafía de adquisición múltiple (MUGA) y QTcF ≤ 480 ms. 15. Nivel mínimo de reserva pulmonar definido como disnea de grado ≤1 y oxigenación por pulso >93% en aire ambiente 16. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥45% confirmada por ecocardiograma dentro de los 30 días previos al cribado 17. Karnofsky ≥ 70% y/o ECOG 0-2 en el momento del cribado 18. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días previos a la inscripción 19. Si son sexualmente activos:
  1. Las mujeres deben usar anticoncepción efectiva 1 mes antes del cribado hasta 12 meses después de la infusión de células T CAR
  2. Los hombres deben usar condón durante seis meses después de la infusión 20. Cumplir con los criterios institucionales para someterse a leucaféresis o tener un producto de leucaféresis almacenado aceptable

Criterios de exclusión:

1. Afectación clínicamente activa del sistema nervioso central (SNC) por malignidad
2. Antecedentes o presencia de trastorno convulsivo subyacente no controlado no relacionado con LLA-B

3. Antecedentes de o disfunción cardiovascular clínicamente significativa activa, incluyendo cualquiera de los siguientes:

   • Antecedentes de accidente cerebrovascular dentro de los 24 meses previos a la infusión de células T CAR CD19 o con secuelas en curso
   • Antecedentes de ataque isquémico transitorio dentro de los 12 meses previos a la infusión de células T CAR CD19
   • Antecedentes de infarto de miocardio dentro de los 36 meses previos a la infusión de células T CAR CD19
   • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III/IV de la NYHA), angina de pecho inestable, arritmia cardíaca que requiera terapia
   • Arritmias no controladas, o antecedentes de o arritmia ventricular activa que requiera medicación
   • Enfermedad coronaria activa o antecedentes que permanezcan sintomáticos
   • Angina inestable o estable activa o antecedentes
   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 45% confirmada por ecocardiograma (ECO) o gammagrafía de adquisición múltiple (MUGA)
4. Aclaramiento de creatinina < 60
5. Síndromes genéticos concomitantes asociados con estados de fallo de la médula ósea (MO), como anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann, síndrome de Schwachman, o cualquier otro síndrome de fallo de la MO; los pacientes con síndrome de Down no están excluidos
6. Linfoma/leucemia de Burkitt
7. Neoplasia maligna previa, excepto carcinoma in situ de la piel o cuello uterino tratado con intención curativa y sin evidencia de enfermedad activa
8. Tratamiento con cualquier producto de terapia génica previo (excepto terapia previa con células T CAR)
9. Prueba de VIH positiva dentro de las 8 semanas previas al cribado
10. Estado serológico que refleje infección activa por hepatitis B o C: Los pacientes que sean positivos para anticuerpo contra el núcleo de la hepatitis B, antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), o anticuerpo contra la hepatitis C deben tener una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa antes de la inscripción. (Se excluirán los pacientes con PCR positiva).
11. Recibió un producto medicinal en investigación en un ensayo dentro de los 30 días previos al cribado
12. Embarazada
13. Lactando
14. Mujeres con potencial de gestación y todos los participantes masculinos, a menos que utilicen métodos anticonceptivos altamente efectivos durante 1 año después de la infusión de células T CAR
15. Las dosis terapéuticas sistémicas de esteroides (>=0.5 mg/kg equivalente de prednisona) deben suspenderse >72 horas antes de la linfodepleción
16. Los ITK y la hidroxiurea deben suspenderse >72 horas antes de la linfodepleción

17. Los siguientes fármacos deben suspenderse >1 semana antes de la quimioterapia linfodeplecionante: vincristina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, metotrexato 2 semanas antes de la infusión de células T CAR: quimioterapia de rescate (p. ej., clofarabina, arabinósido de citosina >100 mg/m², antraciclinas, ciclofosfamida, metotrexato ≥25 mg/m²), excluyendo los fármacos de quimioterapia linfodeplecionante requeridos

18. La asparaginasa pegilada debe suspenderse >4 semanas antes de la infusión de células T CAR
19. La profilaxis de enfermedad del SNC y/o la quimioterapia intratecal deben suspenderse >1 semana antes de la infusión de células T CAR
20. La radioterapia en sitio no-CNS debe completarse >2 semanas antes de la infusión de células T CAR
21. La radiación dirigida al SNC debe completarse >8 semanas antes de la infusión de células T CAR
22. Antecedentes conocidos de reacciones alérgicas graves atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a los agentes utilizados en el estudio (incluyendo, entre otros, ciclofosfamida y fludarabina utilizados en la quimioterapia linfodeplecionante, DMSO utilizado como crioprotector en el medio celular, etc.)
23. Trasplante autólogo dentro de las 6 semanas previas a la infusión planificada de células T CAR
24. Evidencia de mielodisplasia o anomalía citogenética indicativa de mielodisplasia en cualquier biopsia de médula ósea antes del inicio de la terapia.

25. Pacientes con inmunodeficiencia primaria:

    • Los pacientes con trastornos de inmunodeficiencia primaria conocidos están excluidos debido al mayor riesgo de resultados adversos.

26. Administración reciente de vacuna viva:

    • Se excluyen los pacientes que hayan recibido una vacuna viva dentro de las 4 semanas previas a la inscripción.
    • Además, no se recomienda la vacunación con vacunas vivas al menos 6 semanas antes del inicio de la quimioterapia linfodeplecionante