CD19-kimeriska antigenreceptor (CAR) T-celler hos vuxna med återkommande/refraktär CD19-positiv akut lymfatisk leukemi (CD19 CART CELL)

Inklusionskriterier:

• Patienter i åldern 18–75 år (patienter är äldre än 18,0 och yngre än 75,0 år) 2. Undertecknat informerat samtyckesformulär 3. Förmåga att följa studieprotokollet 4. Återfallande/refraktär B-cells akut lymfatisk leukemi (B-ALL):

  1. Andra eller senare återfall i benmärgen (BM); eller
  2. Primärt refraktär, definierad som inte uppnår fullständig remission (CR) efter 2 cykler av ett standard kemoterapiregimen, eller Kemorefraktär, definierad som inte uppnår CR efter 1 cykel av standard kemoterapi för återfallande leukemi; eller
  3. Philadelphia-kromosom-positiv ALL som är intoleranta mot eller med 2 misslyckade linjer av tyrosinkinas-hämmare (TKI)-terapi; eller
  4. Återfallande patienter som inte är berättigade till allogen stamcellstransplantation (AlloSCT) på grund av brist på en lämplig donor.
  5. Återfall efter AlloSCT.
     minst 12 veckor efter alloSCT eller återfall inträffade efter att posttransplantationsimmunsuppressionen avbröts

  6. Återfall efter tidigare CAR T-cell och fortfarande CD19-positiv. .
     (Patienter med en historia av ≥grad CRS, ≥ grad 3 ICANS, eller allvarliga överkänslighetsreaktioner efter tidigare CAR T-cellsterapi bör uteslutas.)
     5. BM med ≥5% lymfoblaster vid morfologisk bedömning vid screening 6.
     För återfallande patienter, dokumentation av CD19-tumöruttryck i BM eller perifert blod med flödescytometri eller immunohistokemi inom 1 månad från studieinträde 7. Patienter med en historia av CNS- eller meningeal påverkan måste vara i en dokumenterad klinisk remission före registrering.

     8. Alaninaminotransferas (ALT) ≤5 gånger den övre normalgränsen för ålder 9. Bilirubin ≤2 x ULN 10.
     Patienter med god njurfunktion definierad som Kreatininclearance (uppskattad enligt Cockcroft Gault) ≥ 60 cc/min.

     11. Absolut neutrofilantal (ANC): Patienter måste ha ANC ≥ 1,0 x 10⁹/L utan användning av tillväxtfaktorer 12. Trombocytantal: Patienter måste ha ett trombocytantal ≥ 50 x 10⁹/L utan transfusionsstöd inom 7 dagar från screening.

     13. Absolut lymfocytantal: Patienter måste ha ett absolut lymfocytantal ≥ 0,5 x 10⁹/L.

     14. Definition av adekvat organfunktion:

     • Njurfunktion: Glomerulär filtrationshastighet (GFR) > 60 mL/min.
     • Leverfunktion: AST/ALT ≤ 5 x ULN och bilirubin ≤ 2 x ULN.
       Totalt bilirubin 1,5 ULN (undantaget Gilberts syndrom).
     • Lungfunktion: Adekvat respiratorisk funktion definierad som syremättnad ≥ 93 % på rumsluft.
     • Hjärtfunktion: Vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) ≥ 45 % vid ekkardiogram eller MUGA-scanning och QTcF ≤ 480 ms. 15.
       Minsta nivå av pulmonell reserv definierad som grad ≤1 dyspné och pulsoximetri >93 % på rumsluft 16.
       Vänsterkammarutstötningsfraktion ≥45 % bekräftad med ekkardiogram inom 30 dagar från screening 17.
       Karnofsky ≥ 70 % och/eller ECOG 0–2 vid tidpunkten för screening 18. Kvinnor i fertil ålder bör ha negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före inkludering 19.
       Om sexuellt aktiv:
  1. Kvinnor bör använda effektiv preventivmedel 1 månad före screening tills 12 månader efter CAR T-cellinfusion
  2. Män att använda kondom i sex månader efter infusion 20.
     Uppfylla institutionella kriterier för att genomgå leukafers eller ha en acceptabel, lagrad leukafersprodukt

Exklusionskriterier:

1. Kliniskt aktiv centralnervsystem (CNS)-påverkan av malignitet
2. Historia eller närvaro av okontrollerad underliggande krampsjukdom som inte är relaterad till B-ALL

3. Historia av eller aktiv kliniskt signifikant kardiovaskulär dysfunktion, inklusive något av följande:

   • Historia av stroke inom 24 månader före CD19 CAR T-cellsinfusion eller med pågående sekel
   • Historia av förbigående ischemisk attack inom 12 månader före CD19 CAR T-cellsinfusion
   • Historia av hjärtinfarkt inom 36 månader före CD19 CAR T-cellsinfusion
   • Symptomatisk kongestiv hjärtsvikt (NYHA klass III/IV), instabil angina pectoris, kardiell arytmi som kräver behandling
   • Okontrollerade arytmier, eller historia av eller aktiv ventrikulär arytmi som kräver medicinering
   • Aktiv eller historia av koronar hjärtsjukdom som förblir symptomatisk
   • Aktiv eller historia av instabil eller stabil angina
   • Vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) < 45 % bekräftad med ekkardiogram (ECHO) eller multiple-gated acquisition scan (MUGA)
4. Kreatininclearance < 60
5. Samtidiga genetiska syndrom associerade med benmärgssviktstillstånd, såsom Fanconis anemi, Kostmanns syndrom, Schwachmans syndrom, eller något annat benmärgssviktsyndrom; patienter med Downs syndrom utesluts inte
6. Burkitts lymfom/leukemi
7. Tidigare malignitet, förutom carcinoma in situ i huden eller livmoderhalsan behandlad med kurativt syfte och inga tecken på aktiv sjukdom
8. Behandling med något tidigare genterapiprodukt (förutom tidigare CAR-T-cellsterapi)
9. Positivt HIV-test inom 8 veckor från screening
10. Serologisk status som reflekterar aktiv hepatit B- eller C-infektion: Patienter som är positiva för hepatit B-kärnantikropp, hepatit B ytantigen (HBsAg), eller hepatit C-antikropp måste ha ett negativt polymeraskedjereaktion (PCR) före inkludering.
    (PCR-positiva patienter kommer att uteslutas.)
11. Mottagit ett undersökningsläkemedel i studie inom 30 dagar före screening
12. Gravid
13. Ammar
14. Kvinnor i fertil ålder och alla manliga deltagare, om inte de använder mycket effektiva preventivmetoder i 1 år efter CAR-T-infusion
15. Terapeutiska systemiska doser av steroider (≥0,5 mg/kg
    prednisonekvivalent) måste avslutas >72 timmar före lymfodepletion
16. TKIs och hydroxyurea måste avslutas >72 timmar före lymfodepletion

17. Följande läkemedel måste avslutas >1 vecka före lymfodepleterande kemoterapi:

    vinkristin, 6-merkaptopurin, 6-tioguanin, metotrexat 2 veckor före CART-infusion: räddningskemoterapi (t.ex. klofarabin, cytosinarabinosid >100 mg/m²
    , antracykliner, cyklofosfamid, metotrexat ≥25 mg/m²
    ), exklusive de nödvändiga lymfodepleterande kemoterapiläkemedlen

18. Pegylerad asparaginase måste avslutas >4 veckor före CAR T-cellinfusion
19. CNS-sjukdomsprofylax och/eller intratekal kemoterapi måste avslutas >1 vecka före CAR T-cellinfusion
20. Strålbehandling på icke-CNS-plats måste vara avslutad >2 veckor före CAR T-cellinfusion
21. CNS-riktad strålning måste vara avslutad >8 veckor före CAR T-cellinfusion
22. Känd historia av allvarliga allergiska reaktioner tillskrivna föreningar av liknande kemisk eller biologisk sammansättning som används i studien (inklusive, men inte begränsat till, cyklofosfamid och fludarabin som används i den lymfodepleterande kemoterapin, DMSO som används som kryoskydd i cellmediet, etc.)
23. Autolog transplantation inom 6 veckor från planerad CAR-T-cellinfusion
24. Tecken på myelodysplasi eller cytogenetisk abnormitet som indikerar myelodysplasi på någon benmärgsbiopsi före behandlingsstart.

25. Primära immunbristsjukdomar:

    • Patienter med kända primära immunbristsjukdomar utesluts på grund av ökad risk för ogynnsamma utfall.

26. Nyligen administrerat levande vaccin:

    • Patienter som har mottagit ett levande vaccin inom 4 veckor före inkludering utesluts.
    • Dessutom rekommenderas inte vaccination med levande vaccin under minst 6 veckor före start av lymfodepleterande kemoterapi