CD19 chimérický antigenní receptor (CAR) T-buňky u dospělých s relabující/refrakterní CD19 pozitivní akutní lymfoblastickou leukémií (CD19 CART CELL)

Kriteria pro zařazení:

• Pacienti ve věku 18 až 75 let (pacienti jsou starší než 18,0 a mladší než 75,0 let) 2. Podepsaný informovaný souhlas 3. Schopnost dodržovat protokol studie 4. Recidivující/refrakterní B-buněčná akutní lymfoblastická leukémie (B-ALL):

  1. Druhý nebo další relaps kostní dřeně (BM); nebo
  2. Primárně refrakterní, definováno jako nedosažení úplné remise (CR) po 2 cyklech standardního chemoterapeutického režimu, nebo Chemorefrakterní, definováno jako nedosažení CR po 1 cyklu standardní chemoterapie pro relaps leukémie; nebo
  3. Philadelphia chromozom pozitivní ALL s intolerancí nebo po 2 neúspěšných liniích terapie inhibitorem tyrozinkinázy (TKI); nebo
  4. Pacienti s relapsem nevhodní pro alogenní transplantaci kmenových buněk (AlloSCT) z důvodu nedostatku vhodného dárce.
  5. Relaps po AlloSCT. alespoň 12 týdnů po alloSCT nebo relaps nastal po vysazení posttransplantační imunosuprese

  6. Relaps po předchozí CAR T buněčné terapii a stále CD19 pozitivní. . (Pacienti s anamnézou ≥stupně CRS, ≥ stupně 3 ICANS nebo těžkých hypersenzitivních reakcí po předchozí CAR T buněčné terapii by měli být vyloučeni.) 5. BM s ≥5% lymfoblasty morfologickým hodnocením při screeningu 6. Pro pacienty s relapsem, dokumentace exprese CD19 v nádoru v BM nebo periferní krvi průtokovou cytometrií nebo imunohistochemií do 1 měsíce od vstupu do studie 7. Pacienti s anamnézou postižení CNS nebo mening musí být v dokumentované klinické remisi před registrací.

     8. Alaninaminotransferáza (ALT) ≤5násobek horní hranice normy pro věk 9. Bilirubin ≤2 × ULN 10. Pacienti s dobrou renální funkcí definovanou jako clearance kreatininu (odhadnuto dle Cockcrofta a Gaulta) ≥ 60 cc/min.

     11. Absolutní počet neutrofilů (ANC): Pacienti musí mít ANC ≥ 1,0 × 10⁹/l bez použití růstových faktorů 12. Počet trombocytů: Pacienti musí mít počet trombocytů ≥ 50 × 10⁹/l bez transfuzní podpory do 7 dnů od screeningu.

     13. Absolutní počet lymfocytů: Pacienti musí mít absolutní počet lymfocytů ≥ 0,5 × 10⁹/l.

     14. Definice adekvátní orgánové funkce:

     • Renální funkce: Glomerulární filtrace (GFR) > 60 ml/min.
     • Jaterní funkce: AST/ALT ≤ 5 × ULN a bilirubin ≤ 2 × ULN. Celkový bilirubin 1,5 ULN (kromě Gilbertova syndromu).
     • Plicní funkce: Adekvátní respirační funkce definovaná jako saturace kyslíkem ≥ 93 % na pokojovém vzduchu.
     • Srdeční funkce: Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 45 % echokardiograficky nebo MUGA skenem a QTcF ≤ 480 ms. 15. Minimální úroveň plicní rezervy definovaná jako dušnost stupně ≤1 a pulzní oxygenace >93 % na pokojovém vzduchu 16. Ejekční frakce levé komory ≥45 % potvrzená echokardiografií do 30 dnů od screeningu 17. Karnofského skóre ≥ 70 % a/nebo ECOG 0-2 v době screeningu 18. Ženy v reprodukčním věku by měly mít negativní těhotenský test ze séra do 7 dnů před zařazením 19. Pokud sexuálně aktivní:
  1. Ženy by měly používat účinnou antikoncepci 1 měsíc před screeningem až do 12 měsíců po infuzi CAR T buněk
  2. Muži by měli používat kondom po dobu šesti měsíců po infuzi 20. Splňovat institucionální kritéria pro leukafézi nebo mít přijatelný, uskladněný produkt leukaféze

Vylučovací kritéria:

1. Klinicky aktivní postižení centrálního nervového systému (CNS) malignitou
2. Anamnéza nebo přítomnost nekontrolované základní epileptické poruchy nesouvisející s B-ALL

3. Anamnéza nebo aktivní klinicky významná kardiovaskulární dysfunkce, včetně kteréhokoliv z následujícího:

   • Anamnéza cévní mozkové příhody do 24 měsíců před infuzí CD19 CAR T buněk nebo s přetrvávajícími následky
   • Anamnéza přechodné ischemické ataky do 12 měsíců před infuzí CD19 CAR T buněk
   • Anamnéza infarktu myokardu do 36 měsíců před infuzí CD19 CAR T buněk
   • Symptomatické městnavé srdeční selhání (NYHA třída III/IV), nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie vyžadující terapii
   • Nekontrolované arytmie nebo anamnéza nebo aktivní ventrikulární arytmie vyžadující medikaci
   • Aktivní nebo anamnéza ischemické choroby srdeční, která zůstává symptomatická
   • Aktivní nebo anamnéza nestabilní nebo stabilní anginy
   • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 45 % potvrzená echokardiografií (ECHO) nebo multiple-gated acquisition scan (MUGA)
4. Clearance kreatininu < 60
5. Současné genetické syndromy spojené se stavy selhání kostní dřeně (BM), jako je Fanconiho anémie, Kostmannův syndrom, Schwachmanův syndrom nebo jakýkoliv jiný syndrom selhání BM; pacienti s Downovým syndromem nejsou vyloučeni
6. Burkittův lymfom/leukémie
7. Předchozí malignita, kromě karcinomu in situ kůže nebo děložního čípku léčeného s léčebným záměrem a bez známek aktivního onemocnění
8. Léčba jakýmkoliv předchozím genoterapeutickým produktem (kromě předchozí CAR-T buněčné terapie)
9. Pozitivní test na HIV do 8 týdnů od screeningu
10. Serologický status odrážející aktivní infekci hepatitidou B nebo C: Pacienti pozitivní na protilátky proti jádru hepatitidy B, povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátky proti hepatitidě C musí mít negativní polymerázovou řetězovou reakci (PCR) před zařazením. (Pacienti s pozitivní PCR budou vyloučeni.)
11. Podání investigačního léčivého přípravku v rámci studie do 30 dnů před screeningem
12. Těhotenství
13. Kojení
14. Ženy s reprodukčním potenciálem a všichni mužští účastníci, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce po dobu 1 roku po infuzi CAR-T
15. Terapeutické systémové dávky steroidů (≥0,5 mg/kg ekvivalentu prednizonu) musí být ukončeny >72 hodin před lymfodepleční chemoterapií
16. TKI a hydroxyurea musí být ukončeny >72 hodin před lymfodepleční chemoterapií

17. Následující léky musí být ukončeny >1 týden před lymfodepleční chemoterapií:

    vinkristin, 6-merkaptopurin, 6-thioguanin, methotrexát 2 týdny před infuzí CART: záchranná chemoterapie (např. klofarabin, cytosin arabinosid >100 mg/m², antracykliny, cyklofosfamid, methotrexát ≥25 mg/m²), s výjimkou požadovaných lymfodeplečních chemoterapeutik

18. Pegylovaná asparagináza musí být ukončena >4 týdny před infuzí CAR T buněk
19. Profilaxe onemocnění CNS a/nebo intratékální chemoterapie musí být ukončena >1 týden před infuzí CAR T buněk
20. Radioterapie na mimocNS lokalizaci musí být dokončena >2 týdny před infuzí CAR T buněk
21. CNS cílená radioterapie musí být dokončena >8 týdnů před infuzí CAR T buněk
22. Známá anamnéza těžkých alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobné chemické nebo biologické kompozice jako látky použité ve studii (včetně, ale ne omezeno na, cyklofosfamid a fludarabin použité v lymfodepleční chemoterapii, DMSO použité jako kryoprotektant v buněčném médiu, atd.)
23. Autologní transplantace do 6 týdnů od plánované infuze CAR-T buněk
24. Známky myelodysplazie nebo cytogenetické abnormality indikující myelodysplazii na jakékoliv biopsii kostní dřeně před zahájením terapie.

25. Pacienti s primární imunodeficiencí:

    • Pacienti se známými poruchami primární imunity jsou vyloučeni z důvodu zvýšeného rizika nepříznivých výsledků.

26. Nedávné podání živé vakcíny:

    • Pacienti, kteří obdrželi živou vakcínu do 4 týdnů před zařazením, jsou vyloučeni.
    • Dále se nedoporučuje očkování živými vakcínami alespoň 6 týdnů před zahájením lymfodepleční chemoterapie