CD19-Chimäre-Antigen-Rezeptor (CAR)-T-Zellen bei Erwachsenen mit rezidivierter/refraktärer CD19-positiver akuter lymphoblastischer Leukämie (CD19 CART CELL)

Einschlusskriterien:

• Patienten im Alter zwischen 18 und 75 Jahren (Patienten sind älter als 18,0 und jünger als 75,0 Jahre) 2. Unterzeichnetes Einverständnisformular 3. Fähigkeit zur Einhaltung des Studienprotokolls 4. Rezidiviertes/refraktäres B-Zell-akute lymphoblastische Leukämie (B-ALL):

  1. Zweites oder höheres Knochenmarkrezidiv (BM-Rezidiv); oder
  2. Primär refraktär, definiert als Nichterreichen einer vollständigen Remission (CR) nach 2 Zyklen eines Standardchemotherapieregimes, oder chemorefraktär, definiert als Nichterreichen einer CR nach 1 Zyklus Standardchemotherapie bei rezidivierter Leukämie; oder
  3. Philadelphia-Chromosom-positive ALL, intolerant gegenüber oder mit 2 gescheiterten Linien von Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI)-Therapie; oder
  4. Rezidivierte Patienten, die für eine allogene Stammzelltransplantation (AlloSCT) aufgrund fehlenden geeigneten Spenders nicht in Frage kommen.
  5. Rezidiv nach AlloSCT. Mindestens 12 Wochen nach AlloSCT oder Rezidiv nach Absetzen der posttransplantären Immunsuppression

  6. Rezidiv nach vorheriger CAR-T-Zell-Therapie und weiterhin CD19-positiv. (Patienten mit einer Vorgeschichte von ≥Grad CRS, ≥ Grad 3 ICANS oder schweren Überempfindlichkeitsreaktionen nach vorheriger CAR-T-Zell-Therapie sollten ausgeschlossen werden.) 5. Knochenmark mit ≥5% Lymphoblasten durch morphologische Beurteilung beim Screening 6. Für rezidivierte Patienten, Dokumentation der CD19-Tumorexpression im Knochenmark oder peripheren Blut durch Durchflusszytometrie oder Immunhistochemie innerhalb von 1 Monat nach Studienbeginn 7. Patienten mit Vorgeschichte von ZNS- oder Meningealbefall müssen vor der Registrierung in dokumentierter klinischer Remission sein.

     8. Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤5-fache der oberen Altersgrenze 9. Bilirubin ≤2 x ULN 10. Patienten mit guter Nierenfunktion, definiert als Kreatinin-Clearance (geschätzt nach Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml/min.

     11. Absolute Neutrophilenzahl (ANC): Patienten müssen einen ANC ≥ 1,0 x 10⁹/L ohne Verwendung von Wachstumsfaktoren haben 12. Thrombozytenzahl: Patienten müssen eine Thrombozytenzahl ≥ 50 x 10⁹/L ohne Transfusionsunterstützung innerhalb von 7 Tagen nach dem Screening haben.

     13. Absolute Lymphozytenzahl: Patienten müssen eine absolute Lymphozytenzahl ≥ 0,5 x 10⁹/L haben.

     14. Definition adäquater Organfunktion:

     • Nierenfunktion: Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) > 60 ml/min.
     • Leberfunktion: AST/ALT ≤ 5 x ULN und Bilirubin ≤ 2 x ULN. Gesamtbilirubin 1,5 ULN (außer beim Gilbert-Syndrom).
     • Lungenfunktion: Adäquate Atemfunktion, definiert als Sauerstoffsättigung ≥ 93% bei Raumluft.
     • Herzfunktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45% durch Echokardiogramm oder MUGA-Scan und QTcF ≤ 480 ms. 15. Mindestniveau der Lungenreserve, definiert als Dyspnoe Grad ≤1 und Pulsoxymetrie >93% bei Raumluft 16. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥45% bestätigt durch Echokardiogramm innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening 17. Karnofsky ≥ 70% und/oder ECOG 0-2 zum Zeitpunkt des Screenings 18. Frauen im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben 19. Wenn sexuell aktiv:
  1. Frauen sollten 1 Monat vor dem Screening bis 12 Monate nach CAR-T-Zell-Infusion wirksame Verhütungsmittel verwenden
  2. Männer sollten 6 Monate nach der Infusion Kondome verwenden 20. Institutionelle Kriterien für Leukapherese erfüllen oder ein akzeptables, gelagertes Leukaphereseprodukt haben

Ausschlusskriterien:

1. Klinisch aktiver Zentralnervensystem (ZNS)-Befall durch Malignität
2. Vorgeschichte oder Vorliegen einer unkontrollierten zugrundeliegenden Anfallsstörung, nicht im Zusammenhang mit B-ALL

3. Vorgeschichte oder aktive klinisch signifikante kardiovaskuläre Dysfunktion, einschließlich einer der folgenden:

   • Vorgeschichte von Schlaganfall innerhalb von 24 Monaten vor der CD19-CAR-T-Zell-Infusion oder mit anhaltenden Folgen
   • Vorgeschichte von transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 12 Monaten vor der CD19-CAR-T-Zell-Infusion
   • Vorgeschichte von Myokardinfarkt innerhalb von 36 Monaten vor der CD19-CAR-T-Zell-Infusion
   • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III/IV), instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, die eine Therapie erfordern
   • Unkontrollierte Arrhythmien oder Vorgeschichte von oder aktive ventrikuläre Arrhythmie, die Medikation erfordert
   • Aktive oder Vorgeschichte von koronarer Herzkrankheit, die symptomatisch bleibt
   • Aktive oder Vorgeschichte von instabiler oder stabiler Angina
   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 45% bestätigt durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multiple-Gated-Acquisition-Scan (MUGA)
4. Kreatinin-Clearance < 60
5. Begleitende genetische Syndrome, die mit Knochenmarkversagenszuständen verbunden sind, wie Fanconi-Anämie, Kostmann-Syndrom, Schwachman-Syndrom oder andere Knochenmarkversagenssyndrome; Patienten mit Down-Syndrom sind nicht ausgeschlossen
6. Burkitt-Lymphom/Leukämie
7. Vorherige Malignität, außer Karzinom in situ der Haut oder des Gebärmutterhalses, mit kurativer Absicht behandelt und ohne Anzeichen aktiver Erkrankung
8. Behandlung mit einem vorherigen Gentherapieprodukt (außer vorheriger CAR-T-Zell-Therapie)
9. Positiver HIV-Test innerhalb von 8 Wochen nach dem Screening
10. Serologischer Status, der aktive Hepatitis B oder C-Infektion widerspiegelt: Patienten, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-C-Antikörper sind, müssen vor der Einschreibung einen negativen Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Test haben. (PCR-positive Patienten werden ausgeschlossen.)
11. Erhalt eines Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening
12. Schwanger
13. Stillend
14. Frauen im gebärfähigen Alter und alle männlichen Teilnehmer, es sei denn, sie verwenden hochwirksame Verhütungsmethoden für 1 Jahr nach CAR-T-Infusion
15. Therapeutische systemische Steroiddosen (≥0,5 mg/kg Prednison-Äquivalent) müssen >72 Stunden vor der Lymphodepletion abgesetzt werden
16. TKIs und Hydroxyurea müssen >72 Stunden vor der Lymphodepletion abgesetzt werden

17. Folgende Medikamente müssen >1 Woche vor der lymphodepletierenden Chemotherapie abgesetzt werden:

    Vincristin, 6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin, Methotrexat 2 Wochen vor CAR-T-Infusion: Salvage-Chemotherapie (z.B. Clofarabin, Cytosin-Arabinosid >100 mg/m², Anthrazykline, Cyclophosphamid, Methotrexat ≥25 mg/m²), ausgenommen die erforderlichen lymphodepletierenden Chemotherapeutika

18. Pegylierte Asparaginase muss >4 Wochen vor CAR-T-Zell-Infusion abgesetzt werden
19. ZNS-Prophylaxe und/oder intrathekale Chemotherapie muss >1 Woche vor CAR-T-Zell-Infusion abgesetzt werden
20. Strahlentherapie an Nicht-ZNS-Stellen muss >2 Wochen vor CAR-T-Zell-Infusion abgeschlossen sein
21. ZNS-gerichtete Strahlentherapie muss >8 Wochen vor CAR-T-Zell-Infusion abgeschlossen sein
22. Bekannte Vorgeschichte schwerer allergischer Reaktionen auf Verbindungen ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie die in der Studie verwendeten Wirkstoffe (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclophosphamid und Fludarabin in der lymphodepletierenden Chemotherapie, DMSO als Kryoprotektivum im Zellmedium, etc.)
23. Autologe Transplantation innerhalb von 6 Wochen vor geplanter CAR-T-Zell-Infusion
24. Nachweis von Myelodysplasie oder zytogenetischer Anomalie, die auf Myelodysplasie hindeutet, bei Knochenmarkbiopsie vor Therapiebeginn.

25. Patienten mit primärer Immundefizienz:

    • Patienten mit bekannten primären Immundefekterkrankungen sind aufgrund eines erhöhten Risikos für ungünstige Ergebnisse ausgeschlossen.

26. Kürzliche Lebendimpfstoffverabreichung:

    • Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung einen Lebendimpfstoff erhalten haben, sind ausgeschlossen.
    • Zusätzlich wird eine Impfung mit Lebendimpfstoffen mindestens 6 Wochen vor Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie nicht empfohlen