CD19 Chimerisk Antigenreseptor (CAR) T-celler hos voksne med tilbakefallende/refraktær CD19-positiv akutt lymfatisk leukemi (CD19 CART CELL)

Inklusjonskriterier:

• Pasienter i alderen 18 til 75 år (pasienter er eldre enn 18,0 og yngre enn 75,0 år) 2. Signert informert samtykkeskjema 3. Evne til å følge studiprotokollen 4. Tilbakevendende/refraktær B-celle akutt lymfatisk leukemi (B-ALL):

  1. Andre eller senere benmargsrelaps; eller
  2. Primær refraktær, definert som ikke oppnådd komplett remisjon (CR) etter 2 sykluser med standard kjemoterapiregime, eller kjemorefraktær, definert som ikke oppnådd CR etter 1 syklus med standard kjemoterapi for tilbakevendende leukemi; eller
  3. Philadelphia-kromosom-positiv ALL intolerante overfor eller med 2 mislykkede linjer med tyrosinkinasehemmer (TKI)-behandling; eller
  4. Pasienter med tilbakefall som ikke er egnet for allogen stamcelletransplantasjon (AlloSCT) på grunn av mangel på en passende donor.
  5. Tilbakefall etter AlloSCT. minst 12 uker etter alloSCT eller tilbakefall skjedde etter å ha avsluttet den post-transplantasjons immunsuppresjonen

  6. Tilbakefall etter tidligere CAR T-cellebehandling og fortsatt CD19-positiv. . (Pasienter med historie på ≥grad CRS, ≥ grad 3 ICANS, eller alvorlige overfølsomhetsreaksjoner etter tidligere CAR T-celleterapi skal utelukkes.) 5. BM med ≥5% lymfoblaster ved morfologisk vurdering ved screening 6. For pasienter med tilbakefall, dokumentasjon av CD19-tumorekspresjon i BM eller perifert blod ved flowcytometri eller immunhistokjemi innen 1 måned etter studieoppstart 7. Pasienter med historie for CNS- eller meningeal involvering må være i en dokumentert klinisk remisjon før registrering.

     8. Alaninaminotransferase (ALT) ≤5 ganger øvre normalgrense for alder 9. Bilirubin ≤2 x ULN 10. Pasienter med god nyrefunksjon definert som Kreatininclearance (estimert ved Cockcroft Gault) ≥ 60 cc/min.

     11. Absolutt nøytrofilantall (ANC): Pasienter må ha ANC ≥ 1,0 x 10⁹/L uten bruk av vekstfaktorer 12. Trombocyttall: Pasienter må ha et trombocyttall ≥ 50 x 10⁹/L uten transfusjonsstøtte innen 7 dager etter screening.

     13. Absolutt lymfocyttall: Pasienter må ha et absolutt lymfocyttall ≥ 0,5 x 10⁹/L.

     14. Definisjon av tilstrekkelig organfunksjon:

     • Nyrefunksjon: Glomerulær filtrasjonsrate (GFR) > 60 mL/min.
     • Leverfunksjon: AST/ALT ≤ 5 x ULN og bilirubin ≤ 2 x ULN. Totalt bilirubin 1,5 ULN (unntatt Gilberts syndrom).
     • Lungefunksjon: Tilstrekkelig respirasjonsfunksjon definert som oksygenmetning ≥ 93 % på romluft.
     • Hjertefunksjon: Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 45 % ved ekkokardiogram eller MUGA-skanning og QTcF ≤ 480 ms. 15. Minimumsnivå av lungekapasitet definert som grad ≤1 dyspné og pulsoksimetri >93 % på romluft 16. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥45 % bekreftet ved ekkokardiogram innen 30 dager etter screening 17. Karnofsky ≥ 70 % og/eller ECOG 0-2 ved screeningtidspunktet 18. Kvinner i fruktbar alder skal ha negativt serum graviditetstest innen 7 dager før inkludering 19. Hvis seksuelt aktiv:
  1. Kvinner skal bruke effektiv prevensjon 1 måned før screening til 12 måneder etter CAR T-celleinfusjon
  2. Menn skal bruke kondom i seks måneder etter infusjon 20. Oppfylle institusjonelle kriterier for å gjennomgå leukaforese eller ha et akseptabelt, lagret leukaforeseprodukt

Eksklusjonskriterier:

1. Klinisk aktiv sentralnervesystem (CNS)-involvering av malignitet
2. Historie eller tilstedeværelse av ukontrollert underliggende anfallslidelse ikke relatert til B-ALL

3. Historie på eller aktiv klinisk signifikant kardiovaskulær dysfunksjon, inkludert noen av følgende:

   • Historie på slag innen 24 måneder før CD19 CAR T-celleinfusjon eller med pågående følgetilstander
   • Historie på forbigående iskemisk anfall innen 12 måneder før CD19 CAR T-celleinfusjon
   • Historie på hjerteinfarkt innen 36 måneder før CD19 CAR T-celleinfusjon
   • Symptomatisk kongestiv hjerteinsuffisiens (NYHA klasse III/IV), ustabil angina pectoris, hjerterytmeforstyrrelse som krever behandling
   • Ukontrollerte arytmier, eller historie på eller aktiv ventrikulær arytmi som krever medikamenter
   • Aktiv eller historie på koronar hjertesykdom som forblir symptomatisk
   • Aktiv eller historie på ustabil eller stabil angina
   • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 45 % bekreftet ved ekkokardiogram (ECHO) eller multiple-gated acquisition scan (MUGA)-skanning
4. Kreatininclearance < 60
5. Samtidige genetiske syndromer assosiert med benmargs (BM)-sviktstilstander, som Fanconi-anemi, Kostmann-syndrom, Schwachman-syndrom, eller andre BM-sviktsyndromer; pasienter med Downs syndrom er ikke ekskludert
6. Burkitt lymfom/leukemi
7. Tidligere malignitet, unntatt carcinoma in situ i huden eller livmorhalsen behandlet med kurativ intensjon og uten tegn på aktiv sykdom
8. Behandling med tidligere genterapiprodukt (unntatt tidligere CAR T-celleterapi)
9. Positiv HIV-test innen 8 uker etter screening
10. Serologisk status som reflekterer aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon: Pasienter som er positive for hepatitt B-kjerneantistoff, hepatitt B overflateantigen (HBsAg), eller hepatitt C-antistoff må ha negativ polymerase chain reaction (PCR) før inkludering. (PCR-positive pasienter vil bli ekskludert.)
11. Mottatt et prøvelegemiddel i forsøk innen 30 dager før screening
12. Gravid
13. Ammer
14. Kvinner med barnepotensial og alle mannlige deltakere, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder i 1 år etter CAR T-infusjon
15. Terapeutiske systemiske doser av steroider (≥0,5 mg/kg prednisonekvivalent) må stoppes >72 timer før lymfodepletering
16. TKIer og hydroksiurea må stoppes >72 timer før lymfodepletering

17. Følgende legemidler må stoppes >1 uke før lymfodepleterende kjemoterapi:

    vinkristin, 6-merkaptopurin, 6-tioguanin, metotreksat 2 uker før CAR T-infusjon: bergingskjemoterapi (f.eks. klofarabin, cytosin arabinosid >100 mg/m², antracykliner, syklofosfamid, metotreksat ≥25 mg/m²), unntatt de nødvendige lymfodepleterende kjemoterapilegemidlene

18. Pegylert asparaginase må stoppes >4 uker før CAR T-celleinfusjon
19. CNS-sykdomsprofylakse og/eller intratekal kjemoterapi må stoppes >1 uke før CAR T-celleinfusjon
20. Strålebehandling på ikke-CNS-sted må være fullført >2 uker før CAR T-celleinfusjon
21. CNS-retter strålebehandling må være fullført >8 uker før CAR T-celleinfusjon
22. Kjent historie på alvorlige allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som midler brukt i studien (inkludert, men ikke begrenset til, syklofosfamid og fludarabin brukt i den lymfodepleterende kjemoterapien, DMSO brukt som frysebeskyttende middel i cellemediet, etc.)
23. Autolog transplantasjon innen 6 uker før planlagt CAR T-celleinfusjon
24. Bevis på myelodysplasi eller cytogenetisk abnormalitet som indikerer myelodysplasi på noen benmargsbiopsi før behandlingsstart.

25. Pasienter med primær immundefekt:

    • Pasienter med kjent primær immundefektlidelse er ekskludert på grunn av økt risiko for uønskede utfall.

26. Nylig levende vaksinasjonsadministrasjon:

    • Pasienter som har mottatt en levende vaksine innen 4 uker før inkludering er ekskludert.
    • I tillegg anbefales ikke vaksinasjon med levende vaksiner i minst 6 uker før start av lymfodepleterende kjemoterapi