Células T com Recetor de Antigénio Quimérico (CAR) CD19 em Adultos com Leucemia Linfoblástica Aguda CD19 Positiva Recorrente/Refratária (CD19 CART CELL)

Critérios de Inclusão:

• Pacientes com idades entre os 18 e os 75 anos (pacientes com mais de 18,0 e menos de 75,0 anos) 2. Formulário de consentimento informado assinado 3. Capacidade para cumprir o protocolo do estudo 4. Leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B) recidivante/refratária:

  1. Segunda recidiva ou superior na medula óssea (MO); ou
  2. Refratária primária, definida como não atingir remissão completa (RC) após 2 ciclos de um regime de quimioterapia padrão, ou Quimiorrefratária, definida como não atingir RC após 1 ciclo de quimioterapia padrão para leucemia recidivante; ou
  3. LLA positiva para o cromossoma Filadélfia intolerante ou com 2 linhas falhadas de terapia com inibidor da tirosina quinase (TKI); ou
  4. Pacientes recidivantes inelegíveis para Transplante de Células Estaminais Alogénico (TCeA) devido à falta de um dador adequado.
  5. Recidiva após TCeA. pelo menos 12 semanas após TCeA ou recidiva ocorrida após a interrupção da imunossupressão pós-transplante

  6. Recidiva após terapia prévia com células T CAR e ainda CD19 positivo. . (Pacientes com histórico de SRC ≥grau, ICANS ≥grau 3, ou reações de hipersensibilidade graves após terapia prévia com células T CAR devem ser excluídos.) 5. MO com ≥5% de linfoblastos por avaliação morfológica no rastreio 6. Para pacientes recidivantes, documentação da expressão tumoral de CD19 na MO ou sangue periférico por citometria de fluxo ou imuno-histoquímica dentro de 1 mês da entrada no estudo 7. Pacientes com histórico de envolvimento do SNC ou meninge devem estar em remissão clínica documentada antes do registo.

     8. Alanina aminotransferase (ALT) ≤5 vezes o limite superior do normal para a idade 9. Bilirrubina ≤2 x LSN 10. Pacientes com boa função renal definida como depuração de creatinina (estimada por Cockcroft Gault) ≥ 60 cc/min.

     11. Contagem Absoluta de Neutrófilos (CAN): Os pacientes devem ter uma CAN ≥ 1,0 x 109/L sem o uso de fatores de crescimento 12. Contagem de Plaquetas: Os pacientes devem ter uma contagem de plaquetas ≥ 50 x 109/L sem suporte transfusional dentro de 7 dias do rastreio.

     13. Contagem Absoluta de Linfócitos: Os pacientes devem ter uma contagem absoluta de linfócitos ≥ 0,5 x 109/L.

     14. Definição de Função Orgânica Adequada:

     • Função Renal: Taxa de Filtração Glomerular (TFG) > 60mL/min.
     • Função Hepática: AST/ALT ≤ 5 x LSN e bilirrubina ≤ 2 x LSN. Bilirrubina total 1,5 LSN (exceto síndrome de Gilbert).
     • Função Pulmonar: Função respiratória adequada definida como saturação de oxigénio ≥ 93% em ar ambiente.
     • Função Cardíaca: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 45% por ecocardiograma ou cintigrafia MUGA e QTcF ≤ 480 ms. 15. Nível mínimo de reserva pulmonar definido como dispneia ≤1 e oxigenação do pulso >93% em ar ambiente 16. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥45% confirmada por ecocardiograma dentro de 30 dias do rastreio 17. Karnofsky ≥ 70% e/ou ECOG 0-2 no momento do rastreio 18. Mulheres em idade fértil devem ter teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da inscrição 19. Se sexualmente ativo:
  1. Mulheres devem usar contraceção eficaz 1 mês antes do rastreio até 12 meses após a infusão de células T CAR
  2. Homens devem usar preservativo durante seis meses após a infusão 20. Cumprir critérios institucionais para realizar leucaférese ou ter um produto de leucaférese armazenado aceitável

Critérios de Exclusão:

1. Envolvimento do sistema nervoso central (SNC) clinicamente ativo por malignidade
2. Histórico ou presença de distúrbio convulsivo subjacente não controlado não relacionado com LLA-B

3. Histórico ou presença de disfunção cardiovascular clinicamente significativa não controlada, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • Histórico de acidente vascular cerebral dentro de 24 meses antes da infusão de células T CAR CD19 ou com sequelas em curso
   • Histórico de ataque isquémico transitório dentro de 12 meses antes da infusão de células T CAR CD19
   • Histórico de enfarte do miocárdio dentro de 36 meses antes da infusão de células T CAR CD19
   • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (classe NYHA III/IV), angina pectoris instável, arritmia cardíaca que requer terapia
   • Arritmias não controladas, ou histórico de ou arritmia ventricular ativa que requer medicação
   • Doença coronária ativa ou histórica que permanece sintomática
   • Angina instável ou estável ativa ou histórica
   • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 45% confirmada por ecocardiograma (ECO) ou cintigrafia de aquisição múltipla (MUGA)
4. Depuração de creatinina < 60
5. Síndromes genéticas concomitantes associadas a estados de falência da Medula Óssea (MO), como anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann, síndrome de Schwachman, ou qualquer outra síndrome de falência da MO; pacientes com síndrome de Down não são excluídos
6. Linfoma/leucemia de Burkitt
7. Neoplasia maligna prévia, exceto carcinoma in situ da pele ou colo do útero tratado com intenção curativa e sem evidência de doença ativa
8. Tratamento com qualquer produto de terapia génica prévio (exceto terapia prévia com células T CAR)
9. Teste de VIH positivo dentro de 8 semanas do rastreio
10. Estado sorológico que reflete infeção ativa por hepatite B ou C: Pacientes positivos para anticorpo do núcleo da hepatite B, antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg), ou anticorpo da hepatite C devem ter uma reação em cadeia da polimerase (PCR) negativa antes da inscrição. (Pacientes PCR positivos serão excluídos.)
11. Recebeu um produto medicinal investigacional em ensaio dentro dos 30 dias anteriores ao rastreio
12. Grávida
13. A amamentar
14. Mulheres com potencial de engravidar e todos os participantes do sexo masculino, a menos que utilizem métodos de contraceção altamente eficazes durante 1 ano após a infusão de células T CAR
15. Doses terapêuticas sistémicas de esteroides (>=0,5mg/kg equivalente de prednisona) devem ser interrompidas >72 horas antes da linfodepleção
16. TKIs e hidroxiureia devem ser interrompidos >72 horas antes da linfodepleção

17. Os seguintes fármacos devem ser interrompidos >1 semana antes da quimioterapia linfodepletora:

    vincristina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, metotrexato 2 semanas antes da infusão de CART: quimioterapia de salvamento (ex., clofarabina, arabinosídeo de citosina >100 mg/m2, antraciclinas, ciclofosfamida, metotrexato ≥25 mg/m2), excluindo os fármacos de quimioterapia linfodepletora exigidos

18. Asparaginase peguilada deve ser interrompida >4 semanas antes da infusão de células T CAR
19. Profilaxia de doença do SNC e/ou quimioterapia intratecal deve ser interrompida >1 semana antes da infusão de células T CAR
20. Radioterapia em local não-SNC deve ser concluída >2 semanas antes da infusão de células T CAR
21. Radioterapia dirigida ao SNC deve ser concluída >8 semanas antes da infusão de células T CAR
22. Histórico conhecido de reações alérgicas graves atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante aos agentes utilizados no estudo (incluindo, mas não limitado a, ciclofosfamida e fludarabina utilizadas na quimioterapia linfodepletora, DMSO utilizado como crioprotetor no meio celular, etc.)
23. Transplante autólogo dentro de 6 semanas da infusão planeada de células T CAR
24. Evidência de mielodisplasia ou anormalidade citogenética indicativa de mielodisplasia em qualquer biópsia de medula óssea antes do início da terapia.

25. Pacientes com Imunodeficiência Primária:

    • Pacientes com distúrbios de imunodeficiência primária conhecidos são excluídos devido ao risco aumentado de desfechos adversos.

26. Administração Recente de Vacina Viva:

    • Pacientes que receberam uma vacina viva dentro de 4 semanas antes da inscrição são excluídos.
    • Além disso, a vacinação com vacinas vivas não é recomendada durante pelo menos 6 semanas antes do início da quimioterapia linfodepletora