Cellule T con Recettore Antigenico Chimerico (CAR) CD19 in Adulti con Leucemia Linfoblastica Acuta CD19 Positiva Recidivata/Refrattaria (CD19 CART CELL)

Criteri di inclusione:

• Pazienti di età compresa tra 18 e 75 anni (i pazienti hanno più di 18,0 e meno di 75,0 anni) 2. Modulo di consenso informato firmato 3. Capacità di rispettare il protocollo dello studio 4. Leucemia linfoblastica acuta a cellule B (B-ALL) recidivante/refrattaria:

  1. Seconda o successiva recidiva midollare (BM); o
  2. Refrattarietà primaria, definita come mancato raggiungimento della remissione completa (CR) dopo 2 cicli di un regime chemioterapico standard, o Chemio-refrattarietà, definita come mancato raggiungimento della CR dopo 1 ciclo di chemioterapia standard per leucemia recidivante; o
  3. ALL positiva al cromosoma Philadelphia intollerante o con 2 linee fallite di terapia con inibitore della tirosin-chinasi (TKI); o
  4. Pazienti recidivanti non idonei al trapianto allogenico di cellule staminali (AlloSCT) per mancanza di un donatore idoneo.
  5. Recidiva dopo AlloSCT. Almeno 12 settimane dopo alloSCT o recidiva verificatasi dopo la sospensione dell'immunosoppressione post-trapianto

  6. Recidiva dopo precedente terapia CAR-T e ancora CD19 positivo. (I pazienti con una storia di CRS di grado ≥3, ICANS di grado ≥3 o reazioni di ipersensibilità grave a seguito di precedente terapia CAR-T devono essere esclusi.) 5. BM con ≥5% linfoblasti mediante valutazione morfologica allo screening 6. Per i pazienti recidivanti, documentazione dell'espressione tumorale di CD19 nel BM o nel sangue periferico mediante citometria a flusso o immunoistochimica entro 1 mese dall'ingresso nello studio 7. I pazienti con una storia di coinvolgimento del SNC o meningeo devono essere in una remissione clinica documentata prima della registrazione.

     8. Alanina aminotransferasi (ALT) ≤5 volte il limite superiore del normale per l'età 9. Bilirubina ≤2 x ULN 10. Pazienti con buona funzione renale definita come clearance della creatinina (stimata con Cockcroft Gault) ≥ 60 cc/min.

     11. Conta assoluta dei neutrofili (ANC): I pazienti devono avere un ANC ≥ 1,0 x 10⁹/L senza l'uso di fattori di crescita 12. Conta piastrinica: I pazienti devono avere una conta piastrinica ≥ 50 x 10⁹/L senza supporto trasfusionale entro 7 giorni dallo screening.

     13. Conta assoluta dei linfociti: I pazienti devono avere una conta assoluta dei linfociti ≥ 0,5 x 10⁹/L.

     14. Definizione di funzione d'organo adeguata:

     • Funzione renale: Tasso di filtrazione glomerulare (GFR) > 60mL/min.
     • Funzione epatica: AST/ALT ≤ 5 x ULN e bilirubina ≤ 2 x ULN. Bilirubina totale 1,5 ULN (eccetto sindrome di Gilbert).
     • Funzione polmonare: Funzione respiratoria adeguata definita come saturazione di ossigeno ≥ 93% in aria ambiente.
     • Funzione cardiaca: Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 45% mediante ecocardiogramma o scansione MUGA e QTcF ≤ 480 ms. 15. Livello minimo di riserva polmonare definito come dispnea di grado ≤1 e ossigenazione del polso >93% in aria ambiente 16. Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥45% confermata da ecocardiogramma entro 30 giorni dallo screening 17. Karnofsky ≥ 70% e/o ECOG 0-2 al momento dello screening 18. Donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sierologico negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento 19. Se sessualmente attivi:
  1. Le donne devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace 1 mese prima dello screening fino a 12 mesi dopo l'infusione di cellule CAR-T
  2. Gli uomini devono utilizzare il preservativo per sei mesi dopo l'infusione 20. Soddisfare i criteri istituzionali per sottoporsi a leucoaferesi o avere un prodotto di leucoaferesi accettabile, conservato

Criteri di esclusione:

1. Coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) clinicamente attivo da parte della neoplasia
2. Storia o presenza di disturbo convulsivo sottostante non controllato non correlato alla B-ALL

3. Storia di o attuale disfunzione cardiovascolare clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti:

   • Storia di ictus entro 24 mesi prima dell'infusione di cellule CAR-T CD19 o con sequele persistenti
   • Storia di attacco ischemico transitorio entro 12 mesi prima dell'infusione di cellule CAR-T CD19
   • Storia di infarto miocardico entro 36 mesi prima dell'infusione di cellule CAR-T CD19
   • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe NYHA III/IV), angina pectoris instabile, aritmia cardiaca che richiede terapia
   • Aritmie non controllate, o storia di o attuale aritmia ventricolare che richiede farmaci
   • Malattia coronarica attuale o pregressa che rimane sintomatica
   • Angina instabile o stabile attuale o pregressa
   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 45% confermata da ecocardiogramma (ECHO) o scansione multiple-gated acquisition scan (MUGA)
4. Clearance della creatinina < 60
5. Sindromi genetiche concomitanti associate a stati di insufficienza midollare (BM), come anemia di Fanconi, sindrome di Kostmann, sindrome di Schwachman, o qualsiasi altra sindrome da insufficienza midollare; i pazienti con sindrome di Down non sono esclusi
6. Linfoma/leucemia di Burkitt
7. Neoplasia maligna precedente, eccetto carcinoma in situ della pelle o della cervice trattato con intento curativo e senza evidenza di malattia attiva
8. Trattamento con qualsiasi precedente prodotto di terapia genica (eccetto precedente terapia CAR-T)
9. Test HIV positivo entro 8 settimane dallo screening
10. Stato sierologico che riflette infezione attiva da epatite B o C: I pazienti positivi per anticorpo anti-core dell'epatite B, antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o anticorpo dell'epatite C devono avere una reazione a catena della polimerasi (PCR) negativa prima dell'arruolamento. (I pazienti PCR positivi saranno esclusi.)
11. Ricevuto un prodotto medicinale sperimentale in studio entro i 30 giorni precedenti lo screening
12. Gravidanza
13. Allattamento
14. Donne in età fertile e tutti i partecipanti maschi, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci per 1 anno dopo l'infusione CAR-T
15. Dosi terapeutiche sistemiche di steroidi (≥0,5mg/kg equivalente di prednisone) devono essere interrotte >72 ore prima della linfodeplezione
16. TKI e idrossiurea devono essere interrotti >72 ore prima della linfodeplezione

17. I seguenti farmaci devono essere interrotti >1 settimana prima della chemioterapia linfodepletiva: vincristina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, metotrexato 2 settimane prima dell'infusione CART: chemioterapia di salvataggio (es. clofarabina, citosina arabinoside >100 mg/m², antracicline, ciclofosfamide, metotrexato ≥25 mg/m²), escludendo i farmaci chemioterapici linfodepletivi richiesti

18. Asparaginasi pegilata deve essere interrotta >4 settimane prima dell'infusione di cellule CAR-T
19. La profilassi della malattia del SNC e/o la chemioterapia intratecale devono essere interrotte >1 settimana prima dell'infusione di cellule CAR-T
20. La radioterapia in sede non-CNS deve essere completata >2 settimane prima dell'infusione di cellule CAR-T
21. La radioterapia diretta al SNC deve essere completata >8 settimane prima dell'infusione di cellule CAR-T
22. Storia nota di reazioni allergiche gravi attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile agli agenti utilizzati nello studio (inclusi, ma non limitati a, ciclofosfamide e fludarabina utilizzati nella chemioterapia linfodepletiva, DMSO utilizzato come crioprotettore nel mezzo cellulare, ecc.)
23. Trapianto autologo entro 6 settimane dall'infusione pianificata di cellule CAR-T
24. Evidenza di mielodisplasia o anomalia citogenetica indicativa di mielodisplasia su qualsiasi biopsia del midollo osseo prima dell'inizio della terapia.

25. Pazienti con immunodeficienza primaria: • I pazienti con disturbi noti di immunodeficienza primaria sono esclusi a causa dell'aumentato rischio di esiti avversi.

26. Somministrazione recente di vaccino vivo:

    • I pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo entro 4 settimane prima dell'arruolamento sono esclusi.
    • Inoltre, la vaccinazione con vaccini vivi non è raccomandata per almeno 6 settimane prima dell'inizio della chemioterapia linfodepletiva