CD19 Chimeer Antigeen Receptor (CAR) T-cellen bij Volwassenen met Recidiverende/Refractaire CD19-positieve Acute Lymfatische Leukemie (CD19 CART CELL)

Inclusiecriteria:

• Patiënten tussen 18 en 75 jaar oud (patiënten zijn ouder dan 18,0 en jonger dan 75,0 jaar) 2. Ondertekend geïnformeerd toestemmingsformulier 3. Vermogen om het studieprotocol te volgen 4. Recidiverende/refractaire B-cel acute lymfatische leukemie (B-ALL):

  1. Tweede of latere beenmergrecidief; of
  2. Primair refractair, gedefinieerd als het niet bereiken van volledige remissie (VR) na 2 cycli van een standaard chemotherapieregime, of Chemo-refractair, gedefinieerd als het niet bereiken van VR na 1 cyclus standaard chemotherapie voor recidiverende leukemie; of
  3. Philadelphia-chromosoom-positieve ALL intolerant voor of met 2 mislukte lijnen tyrosinekinaseremmer (TKR)-therapie; of
  4. Recidiverende patiënten die niet in aanmerking komen voor allogene stamceltransplantatie (AlloSCT) vanwege gebrek aan een geschikte donor.
  5. Recidief na AlloSCT. ten minste 12 weken na alloSCT of recidief trad op na het stoppen van de post-transplantatie immunosuppressie

  6. Recidief na eerdere CAR T-celtherapie en nog steeds CD19-positief. . (Patiënten met een voorgeschiedenis van ≥graad CRS, ≥ graad 3 ICANS, of ernstige overgevoeligheidsreacties na eerdere CAR T-celtherapie moeten worden uitgesloten.) 5. Beenmerg met ≥5% lymfoblasten door morfologische beoordeling bij screening 6. Voor recidiverende patiënten, documentatie van CD19-tumorexpressie in beenmerg of perifeer bloed door flowcytometrie of immunohistochemie binnen 1 maand voor studie-inschrijving 7. Patiënten met een voorgeschiedenis van betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel of meninges moeten in een gedocumenteerde klinische remissie zijn vóór registratie.

     8. Alanine-aminotransferase (ALT) ≤5 keer de bovengrens van normaal voor leeftijd 9. Bilirubine ≤2 x BGN 10. Patiënten met goede nierfunctie gedefinieerd als Creatinineklaring (geschat door Cockcroft Gault) ≥ 60 cc/min.

     11. Absolute neutrofielentelling (ANC): Patiënten moeten een ANC ≥ 1,0 x 10⁹/L hebben zonder gebruik van groeifactoren 12. Bloedplaatjestelling: Patiënten moeten een bloedplaatjestelling ≥ 50 x 10⁹/L hebben zonder transfusieondersteuning binnen 7 dagen voor screening.

     13. Absolute lymfocytentelling: Patiënten moeten een absolute lymfocytentelling ≥ 0,5 x 10⁹/L hebben.

     14. Definitie van adequate orgaanfunctie:

     • Nierfunctie: Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) > 60 ml/min.
     • Leverfunctie: AST/ALT ≤ 5 x BGN en bilirubine ≤ 2 x BGN. Totaal bilirubine 1,5 BGN (behalve syndroom van Gilbert).
     • Longfunctie: Adequate ademhalingsfunctie gedefinieerd als zuurstofsaturatie ≥ 93% op kamertemperatuur.
     • Hartfunctie: Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 45% door echocardiogram of MUGA-scan en QTcF ≤ 480 ms. 15. Minimale longreserve gedefinieerd als graad ≤1 dyspnoe en zuurstofsaturatie >93% op kamertemperatuur 16. Linkerventrikelejectiefractie ≥45% bevestigd door echocardiogram binnen 30 dagen voor screening 17. Karnofsky ≥ 70% en/of ECOG 0-2 op het moment van screening 18. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 7 dagen voor inschrijving 19. Indien seksueel actief:
  1. Vrouwen moeten effectieve anticonceptie gebruiken 1 maand voor screening tot 12 maanden na CAR T-celinfusie
  2. Mannen moeten condoom gebruiken gedurende zes maanden na infusie 20. Voldoen aan institutionele criteria om leukafese te ondergaan of een acceptabel, opgeslagen leukafeseproduct hebben

Exclusiecriteria:

1. Klinisch actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) door maligniteit
2. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van ongecontroleerde onderliggende epilepsiestoornis niet gerelateerd aan B-ALL

3. Voorgeschiedenis van of actieve klinisch significante cardiovasculaire disfunctie, waaronder een van de volgende:

   • Voorgeschiedenis van beroerte binnen 24 maanden voor de CD19 CAR T-celinfusie of met aanhoudende gevolgen
   • Voorgeschiedenis van voorbijgaande ischemische aanval binnen 12 maanden voor de CD19 CAR T-celinfusie
   • Voorgeschiedenis van myocardinfarct binnen 36 maanden voor de CD19 CAR T-celinfusie
   • Symptomatisch congestief hartfalen (NYHA-klasse III/IV), instabiele angina pectoris, hartritmestoornis die therapie vereist
   • Ongecontroleerde aritmieën, of voorgeschiedenis van of actieve ventriculaire aritmie die medicatie vereist
   • Actieve of voorgeschiedenis van coronaire hartziekte die symptomatisch blijft
   • Actieve of voorgeschiedenis van instabiele of stabiele angina
   • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 45% bevestigd door echocardiogram (ECHO) of multiple-gated acquisition scan (MUGA)-scan
4. Creatinineklaring < 60
5. Gelijktijdige genetische syndromen geassocieerd met beenmergfalen, zoals Fanconi-anemie, Kostmann-syndroom, Schwachman-syndroom, of elk ander beenmergfalen syndroom; patiënten met syndroom van Down zijn niet uitgesloten
6. Burkitt-lymfoom/leukemie
7. Eerdere maligniteit, behalve carcinoma in situ van de huid of baarmoederhals behandeld met curatieve intentie en geen bewijs van actieve ziekte
8. Behandeling met enig eerder gentherapieproduct (behalve eerdere CAR T-celtherapie)
9. Positieve HIV-test binnen 8 weken voor screening
10. Serologische status die actieve hepatitis B- of C-infectie weerspiegelt: Patiënten die positief zijn voor hepatitis B-kernantilichaam, hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg), of hepatitis C-antilichaam moeten een negatieve polymerasekettingreactie (PCR) hebben voor inschrijving. (PCR-positieve patiënten worden uitgesloten.)
11. Onderzoek geneesmiddel op proef ontvangen binnen de 30 dagen voor screening
12. Zwanger
13. Borstvoeding gevend
14. Vrouwen met kinderwens en alle mannelijke deelnemers, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken gedurende 1 jaar na CAR T-infusie
15. Therapeutische systemische doses steroïden (≥0,5 mg/kg prednison-equivalent) moeten worden gestopt >72 uur voor lymfodepletie
16. TKR's en hydroxyureum moeten worden gestopt >72 uur voor lymfodepletie

17. De volgende medicijnen moeten worden gestopt >1 week voor lymfodepletie chemotherapie:

    vincristine, 6-mercaptopurine, 6-thioguanine, methotrexate 2 weken voor CAR T-infusie: salvage chemotherapie (bijv. clofarabine, cytosine arabinoside >100 mg/m², anthracyclines, cyclofosfamide, methotrexaat ≥25 mg/m²), exclusief de vereiste lymfodepletie chemotherapiemedicijnen

18. Gepelyleerd asparaginase moet worden gestopt >4 weken voor CAR T-celinfusie
19. CZS-ziekte profylaxe en/of intrathecale chemotherapie moet worden gestopt >1 week voor CAR T-celinfusie
20. Radiotherapie op niet-CZS-locatie moet zijn voltooid >2 weken voor CAR T-celinfusie
21. CZS-gerichte radiotherapie moet zijn voltooid >8 weken voor CAR T-celinfusie
22. Bekende voorgeschiedenis van ernstige allergische reacties toegeschreven aan verbindingen van vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als middelen gebruikt in de studie (inclusief, maar niet beperkt tot, cyclofosfamide en fludarabine gebruikt in de lymfodepletie chemotherapie, DMSO gebruikt als cryoprotectant in het celmedium, etc.)
23. Autologe transplantatie binnen 6 weken van geplande CAR T-celinfusie
24. Bewijs van myelodysplasie of cytogenetische afwijking die wijst op myelodysplasie op elk beenmergbiopt voor aanvang van de therapie.

25. Primaire immunodeficiëntiepatiënten:

    • Patiënten met bekende primaire immunodeficiëntiestoornissen worden uitgesloten vanwege verhoogd risico op nadelige uitkomsten.

26. Recente levend vaccin toediening:

    • Patiënten die een levend vaccin hebben ontvangen binnen 4 weken voor inschrijving worden uitgesloten.
    • Bovendien wordt vaccinatie met levende vaccins niet aanbevolen gedurende ten minste 6 weken voor aanvang van lymfodepletie chemotherapie