CD19 Химерные Антигенные Рецепторы (CAR) Т-клетки у Взрослых с Рецидивирующей/Рефрактерной CD19 Позитивной Острой Лимфобластной Лейкемией (CD19 CART CELL)

Критерии включения:

• Пациенты в возрасте от 18 до 75 лет (пациенты старше 18,0 и моложе 75,0 лет) 2. Подписанная форма информированного согласия 3. Способность соблюдать протокол исследования 4. Рецидивирующий/рефрактерный B-клеточный острый лимфобластный лейкоз (B-ОЛЛ):

  1. Второй или последующий рецидив в костном мозге (КМ); или
  2. Первичный рефрактерный, определяемый как не достижение полной ремиссии (ПР) после 2 циклов стандартной химиотерапии, или Хеморефрактерный, определяемый как не достижение ПР после 1 цикла стандартной химиотерапии для рецидивирующего лейкоза; или
  3. Филадельфия-положительный ОЛЛ с непереносимостью или после 2 неудачных линий терапии ингибиторами тирозинкиназы (ИТК); или
  4. Пациенты с рецидивом, не подходящие для аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) из-за отсутствия подходящего донора.
  5. Рецидив после алло-ТГСК. не менее 12 недель после алло-ТГСК или рецидив произошел после отмены посттрансплантационной иммуносупрессии

  6. Рецидив после предшествующей терапии CAR T-клетками и все еще CD19-положительный. . (Пациенты с историей ≥степени ЦОК, ≥ степени 3 ИКАНС или тяжелых реакций гиперчувствительности после предшествующей терапии CAR T-клетками должны быть исключены.) 5. КМ с ≥5% лимфобластами по морфологической оценке при скрининге 6. Для пациентов с рецидивом, документация экспрессии CD19 в опухоли в КМ или периферической крови методом проточной цитометрии или иммуногистохимии в течение 1 месяца до включения в исследование 7. Пациенты с историей поражения ЦНС или мозговых оболочек должны находиться в документированной клинической ремиссии до регистрации.

     8. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤5 раз выше верхней границы нормы для возраста 9. Билирубин ≤2 x ВГН 10. Пациенты с хорошей функцией почек, определяемой как клиренс креатинина (по оценке Кокрофта-Голта) ≥ 60 мл/мин.

     11. Абсолютное количество нейтрофилов (АКН): Пациенты должны иметь АКН ≥ 1,0 x 10⁹/л без использования факторов роста 12. Количество тромбоцитов: Пациенты должны иметь количество тромбоцитов ≥ 50 x 10⁹/л без трансфузионной поддержки в течение 7 дней до скрининга.

     13. Абсолютное количество лимфоцитов: Пациенты должны иметь абсолютное количество лимфоцитов ≥ 0,5 x 10⁹/л.

     14. Определение адекватной функции органов:

     • Функция почек: Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) > 60 мл/мин.
     • Функция печени: АСТ/АЛТ ≤ 5 x ВГН и билирубин ≤ 2 x ВГН. Общий билирубин 1,5 ВГН (кроме синдрома Жильбера).
     • Легочная функция: Адекватная дыхательная функция, определяемая как сатурация кислорода ≥ 93% на воздухе помещения.
     • Сердечная функция: Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 45% по данным эхокардиографии или сцинтиграфии с множественными затворами и QTcF ≤ 480 мс. 15. Минимальный уровень легочного резерва, определяемый как одышка степени ≤1 и насыщение кислородом >93% на воздухе помещения 16. Фракция выброса левого желудочка ≥45%, подтвержденная эхокардиографией в течение 30 дней до скрининга 17. Индекс Карновского ≥ 70% и/или ECOG 0-2 на момент скрининга 18. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке крови в течение 7 дней до включения 19. Если сексуально активны:
  1. Женщины должны использовать эффективные методы контрацепции за 1 месяц до скрининга и до 12 месяцев после инфузии CAR T-клеток
  2. Мужчины должны использовать презерватив в течение шести месяцев после инфузии 20. Соответствовать институциональным критериям для проведения лейкафереза или иметь приемлемый замороженный продукт лейкафереза

Критерии исключения:

1. Клинически активное поражение центральной нервной системы (ЦНС) злокачественным процессом
2. История или наличие неконтролируемого основного судорожного расстройства, не связанного с B-ОЛЛ

3. История или активная клинически значимая сердечно-сосудистая дисфункция, включая любое из следующего:

   • История инсульта в течение 24 месяцев до инфузии CD19 CAR T-клеток или с сохраняющимися последствиями
   • История транзиторной ишемической атаки в течение 12 месяцев до инфузии CD19 CAR T-клеток
   • История инфаркта миокарда в течение 36 месяцев до инфузии CD19 CAR T-клеток
   • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (класс III/IV по NYHA), нестабильная стенокардия, сердечная аритмия, требующая терапии
   • Неконтролируемые аритмии или история или активная желудочковая аритмия, требующая медикаментозного лечения
   • Активная или история ишемической болезни сердца, остающаяся симптоматической
   • Активная или история нестабильной или стабильной стенокардии
   • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 45%, подтвержденная эхокардиографией (ЭхоКГ) или сцинтиграфией с множественными затворами (MUGA)
4. Клиренс креатинина < 60
5. Сопутствующие генетические синдромы, связанные с состояниями недостаточности костного мозга (КМ), такие как анемия Фанкони, синдром Костманна, синдром Швахмана или любой другой синдром недостаточности КМ; пациенты с синдромом Дауна не исключаются
6. Лимфома/лейкоз Беркитта
7. Предшествующее злокачественное новообразование, за исключением карциномы in situ кожи или шейки матки, леченной с целью излечения и без признаков активного заболевания
8. Лечение любым предшествующим продуктом генной терапии (кроме предшествующей терапии CAR-T-клетками)
9. Положительный тест на ВИЧ в течение 8 недель до скрининга
10. Серологический статус, отражающий активную инфекцию гепатита B или C: Пациенты, положительные по антителам к ядру гепатита B, поверхностному антигену гепатита B (HBsAg) или антителам к гепатиту C, должны иметь отрицательный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) до включения. (Пациенты с положительной ПЦР будут исключены.)
11. Получение исследуемого лекарственного средства в рамках испытания в течение 30 дней до скрининга
12. Беременность
13. Лактация
14. Женщины детородного потенциала и все мужчины-участники, если не используются высокоэффективные методы контрацепции в течение 1 года после инфузии CAR-T
15. Терапевтические системные дозы стероидов (>=0,5 мг/кг эквивалента преднизолона) должны быть прекращены >72 часов до лимфодеплеции
16. ИТК и гидроксимочевина должны быть прекращены >72 часов до лимфодеплеции

17. Следующие препараты должны быть прекращены >1 недели до лимфодеплетирующей химиотерапии:

    винкристин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, метотрексат за 2 недели до инфузии CAR T: сальважная химиотерапия (например, клофарабин, цитарабин >100 мг/м², антрациклины, циклофосфамид, метотрексат ≥25 мг/м²), за исключением необходимых препаратов лимфодеплетирующей химиотерапии

18. Пегилированная аспарагиназа должна быть прекращена >4 недель до инфузии CAR T-клеток
19. Профилактика заболеваний ЦНС и/или интратекальная химиотерапия должны быть прекращены >1 недели до инфузии CAR T-клеток
20. Лучевая терапия на вне-ЦНС участках должна быть завершена >2 недель до инфузии CAR T-клеток
21. Лучевая терапия, направленная на ЦНС, должна быть завершена >8 недель до инфузии CAR T-клеток
22. Известная история тяжелых аллергических реакций на соединения сходного химического или биологического состава с агентами, используемыми в исследовании (включая, но не ограничиваясь, циклофосфамид и флударабин, используемые в лимфодеплетирующей химиотерапии, ДМСО, используемый в качестве криопротектора в клеточной среде, и т.д.)
23. Аутологичная трансплантация в течение 6 недель до планируемой инфузии CAR-T-клеток
24. Признаки миелодисплазии или цитогенетической аномалии, указывающей на миелодисплазию, при любой биопсии костного мозга до начала терапии.

25. Пациенты с первичным иммунодефицитом:

    • Пациенты с известными первичными иммунодефицитными расстройствами исключаются из-за повышенного риска неблагоприятных исходов.

26. Недавнее введение живой вакцины:

    • Пациенты, получившие живую вакцину в течение 4 недель до включения, исключаются.
    • Кроме того, вакцинация живыми вакцинами не рекомендуется по крайней мере за 6 недель до начала лимфодеплетирующей химиотерапии