Limfocyty T z chimerycznym receptorem antygenowym (CAR) skierowanym przeciwko CD19 u dorosłych z nawrotowym/opornym na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną CD19-dodatnią (CD19 CART CELL)

Kryteria włączenia:

• Pacjenci w wieku od 18 do 75 lat (pacjenci starsi niż 18,0 i młodsi niż 75,0 lat) 2. Podpisana świadoma zgoda 3. Zdolność do przestrzegania protokołu badania 4. Nawracający/oporny na leczenie B-komórkowy ostry białaczka limfoblastyczna (B-ALL):

  1. Drugi lub kolejny nawrót w szpiku kostnym (BM); lub
  2. Pierwotnie oporna, zdefiniowana jako nieosiągnięcie całkowitej remisji (CR) po 2 cyklach standardowego schematu chemioterapii, lub Chemiooporna, zdefiniowana jako nieosiągnięcie CR po 1 cyklu standardowej chemioterapii dla białaczki nawrotowej; lub
  3. Philadelphia chromosome-positive ALL nietolerujący lub z 2 nieudanymi liniami terapii inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI); lub
  4. Pacjenci z nawrotem niekwalifikujący się do allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych (AlloSCT) z powodu braku odpowiedniego dawcy.
  5. Nawrót po AlloSCT. co najmniej 12 tygodni po alloSCT lub nawrót nastąpił po odstawieniu immunosupresji po przeszczepie

  6. Nawrót po wcześniejszej terapii komórkami CAR T i nadal CD19 dodatni. . (Pacjenci z historią ≥stopnia CRS, ≥stopnia 3 ICANS lub ciężkich reakcji nadwrażliwości po wcześniejszej terapii komórkami CAR T powinni zostać wykluczeni.) 5. BM z ≥5% limfoblastów w ocenie morfologicznej podczas badania przesiewowego 6. Dla pacjentów z nawrotem, dokumentacja ekspresji CD19 w guzie w BM lub krwi obwodowej za pomocą cytometrii przepływowej lub immunohistochemii w ciągu 1 miesiąca od wejścia do badania 7. Pacjenci z historią zajęcia OUN lub opon mózgowych muszą być w udokumentowanej remisji klinicznej przed rejestracją.

     8. Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤5-krotność górnej granicy normy dla wieku 9. Bilirubina ≤2 x ULN 10. Pacjenci z dobrą funkcją nerek zdefiniowaną jako klirens kreatyniny (oszacowany metodą Cockcrofta-Gaulta) ≥ 60 cc/min.

     11. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC): Pacjenci muszą mieć ANC ≥ 1,0 x 10⁹/L bez użycia czynników wzrostu 12. Liczba płytek krwi: Pacjenci muszą mieć liczbę płytek krwi ≥ 50 x 10⁹/L bez wsparcia transfuzyjnego w ciągu 7 dni od badania przesiewowego.

     13. Bezwzględna liczba limfocytów: Pacjenci muszą mieć bezwzględną liczbę limfocytów ≥ 0,5 x 10⁹/L.

     14. Definicja odpowiedniej funkcji narządów:

     • Funkcja nerek: Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) > 60 ml/min.
     • Funkcja wątroby: AST/ALT ≤ 5 x ULN i bilirubina ≤ 2 x ULN. Bilirubina całkowita 1,5 ULN (z wyjątkiem zespołu Gilberta).
     • Funkcja płuc: Odpowiednia funkcja oddechowa zdefiniowana jako saturacja tlenem ≥ 93% w powietrzu atmosferycznym.
     • Funkcja serca: Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 45% w badaniu echokardiograficznym lub skanie MUGA oraz QTcF ≤ 480 ms. 15. Minimalny poziom rezerwy płucnej zdefiniowany jako duszność stopnia ≤1 i saturacja tlenem >93% w powietrzu atmosferycznym 16. Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥45% potwierdzona echokardiogramem w ciągu 30 dni od badania przesiewowego 17. Karnofsky ≥ 70% i/lub ECOG 0-2 w czasie badania przesiewowego 18. Kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć ujemny test ciążowy z surowicy w ciągu 7 dni przed rejestracją 19. Jeśli aktywni seksualnie:
  1. Kobiety powinny stosować skuteczną antykoncepcję 1 miesiąc przed badaniem przesiewowym do 12 miesięcy po infuzji komórek CAR T
  2. Mężczyźni powinni używać prezerwatyw przez sześć miesięcy po infuzji 20. Spełniać kryteria instytucjonalne do poddania się leukaferezie lub posiadać akceptowalny, zmagazynowany produkt leukaferezy

Kryteria wykluczenia:

1. Klinicznie aktywne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez nowotwór
2. Historia lub obecność niekontrolowanego podstawowego zaburzenia napadowego niezwiązanego z B-ALL

3. Historia lub aktywna klinicznie istotna dysfunkcja sercowo-naczyniowa, w tym którakolwiek z poniższych:

   • Historia udaru w ciągu 24 miesięcy przed infuzją komórek CAR T CD19 lub z trwałymi następstwami
   • Historia przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu 12 miesięcy przed infuzją komórek CAR T CD19
   • Historia zawału mięśnia sercowego w ciągu 36 miesięcy przed infuzją komórek CAR T CD19
   • Objawowa niewydolność serca (NYHA klasa III/IV), niestabilna dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia
   • Niekontrolowane zaburzenia rytmu serca lub historia lub aktywna arytmia komorowa wymagająca leczenia
   • Aktywna lub historia choroby wieńcowej, która pozostaje objawowa
   • Aktywna lub historia niestabilnej lub stabilnej dławicy piersiowej
   • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 45% potwierdzona echokardiogramem (ECHO) lub skanem wielozakresowej akwizycji (MUGA)
4. Klirens kreatyniny < 60
5. Współistniejące zespoły genetyczne związane ze stanami niewydolności szpiku kostnego (BM), takie jak anemia Fanconiego, zespół Kostmanna, zespół Shwachmana-Diamonda lub jakikolwiek inny zespół niewydolności szpiku; pacjenci z zespołem Downa nie są wykluczeni
6. Chłoniak/białaczka Burkitta
7. Wcześniejszy nowotwór złośliwy, z wyjątkiem raka in situ skóry lub szyjki macicy leczonego z intencją wyleczenia i bez oznak aktywnej choroby
8. Leczenie jakimkolwiek wcześniejszym produktem terapii genowej (z wyjątkiem wcześniejszej terapii komórkami CAR-T)
9. Dodatni test na HIV w ciągu 8 tygodni od badania przesiewowego
10. Status serologiczny odzwierciedlający aktywną infekcję wirusem zapalenia wątroby typu B lub C: Pacjenci, którzy są dodatni na przeciwciała anty-HBc, antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C, muszą mieć ujemny wynik PCR przed rejestracją. (Pacjenci z dodatnim wynikiem PCR zostaną wykluczeni.)
11. Otrzymanie badanego produktu leczniczego w badaniu w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym
12. Ciaża
13. Karmienie piersią
14. Kobiety w wieku rozrodczym i wszyscy uczestnicy płci męskiej, chyba że stosują wysoce skuteczne metody antykoncepcji przez 1 rok po infuzji CAR-T
15. Terapeutyczne dawki systemowe steroidów (≥0,5 mg/kg ekwiwalentu prednizonu) muszą być odstawione >72 godziny przed limfodeplecją
16. TKI i hydroksymocznik muszą być odstawione >72 godziny przed limfodeplecją

17. Następujące leki muszą być odstawione >1 tydzień przed chemioterapią limfodeplecyjną:

    winkrystyna, 6-merkaptopuryna, 6-tioguanina, metotreksat 2 tygodnie przed infuzją CART: chemioterapia ratunkowa (np. klofarabina, cytozyna arabinozyd >100 mg/m², antracykliny, cyklofosfamid, metotreksat ≥25 mg/m²), z wyłączeniem wymaganych leków chemioterapii limfodeplecyjnej

18. Pegylowana asparaginaza musi być odstawiona >4 tygodnie przed infuzją komórek CAR T
19. Profilaktyka choroby OUN i/lub chemioterapia dokanałowa musi być odstawiona >1 tydzień przed infuzją komórek CAR T
20. Radioterapia w miejscu nie-OUN musi być zakończona >2 tygodnie przed infuzją komórek CAR T
21. Radioterapia skierowana na OUN musi być zakończona >8 tygodni przed infuzją komórek CAR T
22. Znana historia ciężkich reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do środków stosowanych w badaniu (w tym, ale nie tylko, cyklofosfamid i fludarabina stosowane w chemioterapii limfodeplecyjnej, DMSO stosowany jako krioprotektant w pożywce komórkowej itp.)
23. Autologiczny przeszczep w ciągu 6 tygodni od planowanej infuzji komórek CAR-T
24. Dowody mielodysplazji lub nieprawidłowości cytogenetycznej wskazującej na mielodysplazję w dowolnym biopsji szpiku kostnego przed rozpoczęciem terapii.

25. Pacjenci z pierwotnymi niedoborami odporności:

    • Pacjenci ze znanymi pierwotnymi zaburzeniami niedoboru odporności są wykluczeni z powodu zwiększonego ryzyka niekorzystnych wyników.

26. Niedawne podanie żywej szczepionki:

    • Pacjenci, którzy otrzymali żywą szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed rejestracją, są wykluczeni.
    • Dodatkowo, szczepienie żywymi szczepionkami nie jest zalecane przez co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej