Cellules T à Récepteur Antigénique Chimérique (CAR) CD19 chez les Adultes atteints de Leucémie Aiguë Lymphoblastique CD19 Positive en Rechute/Réfractaire (CD19 CART CELL)

Critères d'inclusion :

• Patients âgés de 18 à 75 ans (patients de plus de 18,0 ans et de moins de 75,0 ans) 2. Formulaire de consentement éclairé signé 3. Capacité à respecter le protocole de l'étude 4. Leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B (LAL-B) en rechute/réfractaire :

  1. Deuxième rechute médullaire (moelle osseuse) ou plus ; ou
  2. Réfractaire primaire, défini comme l'absence de rémission complète (RC) après 2 cycles d'un régime de chimiothérapie standard, ou Chimiorefractaire, défini comme l'absence de RC après 1 cycle de chimiothérapie standard pour une leucémie en rechute ; ou
  3. LAL positive au chromosome Philadelphie intolérante ou avec 2 lignes de thérapie par inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) ayant échoué ; ou
  4. Patients en rechute inéligibles pour une greffe de cellules souches allogénique (AlloSCT) en raison de l'absence de donneur approprié.
  5. Rechute après AlloSCT. au moins 12 semaines après l'AlloSCT ou la rechute est survenue après l'arrêt de l'immunosuppression post-greffe

  6. Rechute après une thérapie antérieure par cellules CAR T et toujours CD19 positif. . (Les patients ayant des antécédents de SRC de grade ≥, d'ICANS de grade ≥ 3, ou de réactions d'hypersensibilité sévères suite à une thérapie antérieure par cellules CAR T doivent être exclus.) 5. Moelle osseuse avec ≥5 % de lymphoblastes par évaluation morphologique au dépistage 6. Pour les patients en rechute, documentation de l'expression tumorale CD19 dans la moelle osseuse ou le sang périphérique par cytométrie en flux ou immunohistochimie dans le mois précédant l'entrée dans l'étude 7. Les patients ayant des antécédents d'atteinte du SNC ou méningée doivent être en rémission clinique documentée avant l'inscription.

     8. Alanine aminotransférase (ALT) ≤5 fois la limite supérieure de la normale pour l'âge 9. Bilirubine ≤2 x LSN 10. Patients avec une bonne fonction rénale définie par une clairance de la créatinine (estimée par Cockcroft-Gault) ≥ 60 cc/min.

     11. Numération absolue des neutrophiles (ANC) : Les patients doivent avoir une ANC ≥ 1,0 x 10⁹/L sans utilisation de facteurs de croissance 12. Numération plaquettaire : Les patients doivent avoir une numération plaquettaire ≥ 50 x 10⁹/L sans soutien transfusionnel dans les 7 jours précédant le dépistage.

     13. Numération absolue des lymphocytes : Les patients doivent avoir une numération absolue des lymphocytes ≥ 0,5 x 10⁹/L.

     14. Définition d'une fonction organique adéquate :

     • Fonction rénale : Taux de filtration glomérulaire (TFG) > 60 mL/min.
     • Fonction hépatique : AST/ALT ≤ 5 x LSN et bilirubine ≤ 2 x LSN. Bilirubine totale 1,5 LSN (sauf syndrome de Gilbert).
     • Fonction pulmonaire : Fonction respiratoire adéquate définie comme une saturation en oxygène ≥ 93 % à l'air ambiant.
     • Fonction cardiaque : Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 45 % par échocardiogramme ou scintigraphie MUGA et QTcF ≤ 480 ms. 15. Niveau minimal de réserve pulmonaire défini comme une dyspnée de grade ≤1 et une oxygénation pulsée >93 % à l'air ambiant 16. Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥45 % confirmée par échocardiogramme dans les 30 jours précédant le dépistage 17. Karnofsky ≥ 70 % et/ou ECOG 0-2 au moment du dépistage 18. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant l'inscription 19. Si actives sexuellement :
  1. Les femmes doivent utiliser une contraception efficace 1 mois avant le dépistage jusqu'à 12 mois après la perfusion de cellules CAR T
  2. Les hommes doivent utiliser un préservatif pendant six mois après la perfusion 20. Répondre aux critères institutionnels pour subir une leucaphérèse ou avoir un produit de leucaphérèse stocké acceptable

Critères d'exclusion :

1. Atteinte cliniquement active du système nerveux central (SNC) par la malignité
2. Antécédents ou présence d'un trouble épileptique sous-jacent non contrôlé non lié à la LAL-B

3. Antécédents ou dysfonctionnement cardiovasculaire cliniquement significatif actif, incluant l'un des éléments suivants :

   • Antécédents d'accident vasculaire cérébral dans les 24 mois précédant la perfusion de cellules CAR T CD19 ou avec des séquelles persistantes
   • Antécédents d'accident ischémique transitoire dans les 12 mois précédant la perfusion de cellules CAR T CD19
   • Antécédents d'infarctus du myocarde dans les 36 mois précédant la perfusion de cellules CAR T CD19
   • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classe NYHA III/IV), angine de poitrine instable, arythmie cardiaque nécessitant un traitement
   • Arythmies non contrôlées, ou antécédents ou arythmie ventriculaire active nécessitant un traitement médicamenteux
   • Maladie coronarienne active ou antécédents restant symptomatiques
   • Angine instable ou stable active ou antécédents
   • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 45 % confirmée par échocardiogramme (ECHO) ou scintigraphie à acquisition multiple (MUGA)
4. Clairance de la créatinine < 60
5. Syndromes génétiques concomitants associés à des états d'insuffisance médullaire (moelle osseuse), tels que l'anémie de Fanconi, le syndrome de Kostmann, le syndrome de Schwachman, ou tout autre syndrome d'insuffisance médullaire ; les patients atteints du syndrome de Down ne sont pas exclus
6. Lymphome/leucémie de Burkitt
7. Antécédents de malignité, sauf carcinome in situ de la peau ou du col de l'utérus traité avec une intention curative et sans preuve de maladie active
8. Traitement avec tout produit de thérapie génique antérieur (sauf thérapie antérieure par cellules CAR-T)
9. Test VIH positif dans les 8 semaines précédant le dépistage
10. Statut sérologique reflétant une infection active par l'hépatite B ou C : Les patients positifs pour l'anticorps anti-core de l'hépatite B, l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg), ou l'anticorps anti-hépatite C doivent avoir une réaction en chaîne par polymérase (PCR) négative avant l'inscription. (Les patients PCR positifs seront exclus.)
11. Avoir reçu un produit médicamenteux expérimental dans le cadre d'un essai dans les 30 jours précédant le dépistage
12. Enceinte
13. Allaitante
14. Femmes en âge de procréer et tous les participants masculins, sauf s'ils utilisent des méthodes de contraception hautement efficaces pendant 1 an après la perfusion de CAR-T
15. Les doses thérapeutiques systémiques de stéroïdes (≥0,5 mg/kg équivalent prednisone) doivent être arrêtées >72 heures avant la lymphodéplétion
16. Les ITK et l'hydroxyurée doivent être arrêtés >72 heures avant la lymphodéplétion

17. Les médicaments suivants doivent être arrêtés >1 semaine avant la chimiothérapie lymphodéplétante :

    vincristine, 6-mercaptopurine, 6-thioguanine, méthotrexate 2 semaines avant la perfusion de CART : chimiothérapie de rattrapage (par exemple, clofarabine, cytosine arabinoside >100 mg/m², anthracyclines, cyclophosphamide, méthotrexate ≥25 mg/m²), à l'exclusion des médicaments de chimiothérapie lymphodéplétante requis

18. L'asparaginase pégylée doit être arrêtée >4 semaines avant la perfusion de cellules CAR T
19. La prophylaxie de la maladie du SNC et/ou la chimiothérapie intrathécale doivent être arrêtées >1 semaine avant la perfusion de cellules CAR T
20. La radiothérapie sur un site non-CNS doit être terminée >2 semaines avant la perfusion de cellules CAR T
21. La radiothérapie dirigée vers le SNC doit être terminée >8 semaines avant la perfusion de cellules CAR T
22. Antécédents connus de réactions allergiques sévères attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire aux agents utilisés dans l'étude (y compris, mais sans s'y limiter, le cyclophosphamide et la fludarabine utilisés dans la chimiothérapie lymphodéplétante, le DMSO utilisé comme cryoprotecteur dans le milieu cellulaire, etc.)
23. Greffe autologue dans les 6 semaines précédant la perfusion planifiée de cellules CAR-T
24. Preuve de myélodysplasie ou d'anomalie cytogénétique indicative de myélodysplasie sur toute biopsie de moelle osseuse avant le début du traitement.

25. Patients avec immunodéficience primaire :

    • Les patients avec des troubles d'immunodéficience primaire connus sont exclus en raison d'un risque accru d'issues défavorables.

26. Administration récente de vaccin vivant :

    • Les patients ayant reçu un vaccin vivant dans les 4 semaines précédant l'inscription sont exclus.
    • De plus, la vaccination avec des vaccins vivants n'est pas recommandée pendant au moins 6 semaines avant le début de la chimiothérapie lymphodéplétante