SHR4640-tabletin teho ja turvallisuus yhdistettynä 40 mg febuxostat-tabletteihin primaarisen kihdin ja hyperurikemian hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Osallistujat ovat allekirjoittaneet tietoisuustiedon vapaaehtoisesti, ymmärtäneet tutkimuksen menettelyt ja menetelmät sekä ovat halukkaita suorittamaan tutkimuksen tiukasti kliinisen tutkimussuunnitelman mukaisesti;
2. Suodattamisikä tulee olla 18–75 vuotta (mukaan lukien molemmat päät), mies tai nainen;
3. Osallistujat saavat febukstostaatiä annoksella 40 mg/vrk vähintään 6 viikkoa ennen randomisointia; ensimmäisen mittauksen aikaan paastoseerumin karbamidihappotaso on ≥390 µmol/l, ja toistomittauksen aikaan, kun febukstostaatin annosta 40 mg/vrk on otettu vakaasti vähintään 2 viikkoa seulonnan ja alkujakson aikana, paastoseerumin karbamidihappotaso on ≥360 µmol/l;
4. Osallistujat täyttävät American College of Rheumatologyn (ACR) vuonna 1977 laatimat kihdin luokittelukriteerit tai American College of Rheumatologyn ja European League Against Rheumatismin (ACR/EULAR) vuonna 2015 laatimat yhteiset kihdin luokittelukriteerit;
5. Painoindeksi (BMI) on välillä 18 kg/m² – 35 kg/m².

Poissulkemiskriteerit:

-

Osallistujat, jotka täyttävät minkä tahansa seuraavista ehdoista, suljetaan pois:

1. Yleiset ehdot:

1. Raskaana olevat tai imettävät naiset;
2. Lisääntymiskykyiset naiset tai miehet (paitsi ne, joiden kumppanit ovat hedelmättömiä), jotka kieltäytyvät käyttämästä tai käyttävät lääketieteellisesti hyväksymättömiä erittäin tehokkaita ehkäisykeinoja 6 kuukauden (naisille) tai 3 kuukauden (miehille) ajalta seulonnasta tutkimuslääkkeen viimeiseen annokseen asti;
3. Keskimääräinen päivittäinen alkoholinkulutus ylittää 14 g naisilla (esim. 145 ml viiniä, 497 ml olutta tai 43 ml vähäalkoholista viinaa) tai 28 g miehillä (esim. 290 ml viiniä, 994 ml olutta tai 86 ml vähäalkoholista viinaa) 1 kuukauden aikana ennen seulontaa;
4. Huumeiden väärinkäyttäjät;
5. Osallistujat, joilla tutkijoiden mukaan on huono noudattavuus, mikä voi vaikuttaa tutkimuslääkkeen turvallisuus- ja tehoarviointiin.

2. Seuraavat laboratorioepänormaalit ilmiöt 4 viikon sisällä ennen randomisointia:

1. Alaniamiinitransferaasi (ALT) ja/tai aspartaattiamiinitransferaasi (AST) ja/tai kokonaisbilirubiini (TBIL) > 2 kertaa normaalin ylärajan (ULN);
2. Arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR) < 45 ml/(min × 1,73 m²) laskettuna Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) -kaavalla seerumin kreatiinitason perusteella;
3. Glykoitunut hemoglobiini (HbA1c) ≥ 8 %;
4. Aktiivinen hepatiitti B [positiivinen hepatiitti B pintaproteiini (HBsAg) ja hepatiitti B virus deoksiribonukleiinihappo (HBV-DNA) ylittää normaalin alueen] tai positiivinen anti-hepatiitti C virus (HCV) -vastain tai positiivinen ihmisen immunikatoviruksen (HIV) vastain tai positiivinen syfilisvastaintesti;
5. Valkosolujen määrä < 3,0 × 10⁹/l ja/tai hemoglobiini < 90 g/l ja/tai verihiutaleiden määrä < 80 × 10⁹/l;
6. Pidentynyt QTcF-väli vahvistettu toistetulla 12-liittymäisellä elektrokardiogrammilla (EKG) (QTcF > 450 ms).

3. Historia tai samanaikaiset sairaudet seuraavista:

1. Yliherkkyys SHR4640:lle tai mihin tahansa SHR4640:n ainesosaan tai historia febukstostaatin tai sitraatin sietämättömyydestä tai vasta-aiheista;
2. Sekundaarinen hyperurikemia, jonka aiheuttavat kasvaimet, krooninen munuaissairaus, hematologiset sairaudet, lääkkeet tai muut syyt;
3. Muut nivelvauriot, jotka tutkijoiden mielestä voivat sekoittaa kihtia, kuten reumatoiidiartriitti, märkäartriitti, traumaperäinen artriitti, psoriaasiartriitti, pseudokihti, systeeminen lupus erythematosus tai nivelvauriot, joita aiheuttavat kemoterapia, sädehoito, krooninen lyijymyrkytys, akuutti obstruktiivinen munuaissairaus jne.;
4. B-ultraäänitutkimus viittaa tai epäilee virtsakiviä 4 viikon sisällä ennen randomisointia;
5. Kihtikohtaus 2 viikon sisällä ennen randomisointia;
6. Aktiivinen mahahaavan historia 1 vuoden sisällä ennen seulontaa ja seulontajakson aikana tai aktiivinen mahahaava seulonnassa;
7. Ksantinurian historia;
8. Pahanlaatuiset kasvaimet tai pahanlaatuisten kasvainten historia 5 vuoden sisällä ennen seulontaa (pois lukien hoidetut ei-melanooma ihosyövät ilman merkkejä uusiutumisesta ja poistetut kohdunkaulan intraepiteelinen neoplasia);
9. Kroonisten tai toistuvien infektioiden historia 1 vuoden sisällä ennen seulontaa ja seulontajakson aikana; tai vakavat infektiot (ml. mutta ei rajoittuen hepatiittiin, verenmyrkytys, keuhkokuume, munuaistulehdus jne.) tai infektiot, jotka johtivat sairaalahoitoon 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa ja seulontajakson aikana; tai infektiot, joita hoidettiin laskimonsisäisillä antibiooteilla 2 viikon sisällä ennen randomisointia; tai avoimet vuotavat haavat tai haavaumat seulonnassa ja seulontajakson aikana;
10. Osallistujat, jotka vaativat systeemistä hoitoa immunosupressiivisillä lääkkeillä;
11. Aikaisempi tai nykyinen keskivaikea tai vaikea kongestio sydänsairaus (New Yorkin sydänyhdistyksen luokka III tai IV);
12. Sydäninfarkti, epävakaa angina pectoris, perkutaaninen transluminaalinen koronaariangioplastia, ohitusleikkaus, aivoinfarkti, aivoverenvuoto, alaraivokalvoverenvuoto, ohimenevä iskeeminen kohtaus ja muut sydän- ja verisuonitapahtumat, jotka johtivat sairaalahoitoon 1 vuoden sisällä ennen seulontaa ja seulontajakson aikana;
13. Huonosti kontrolloitu verenpaine seulonnassa ja seulontajakson aikana [levossa oleva systolinen verenpaine (SBP) ≥ 180 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine (DBP) ≥ 110 mmHg, vahvistettu uusintatutkimuksella];
14. Muu vakava tai huonosti kontrolloitu sairaus;
15. Suuri leikkaus 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa ja seulontajakson aikana tai toipumaton leikkauksen jälkeen tai suunnitelma suuresta leikkauksesta tutkimuksen aikana;
16. Verenluovutus (tai verenhukka) tilavuudeltaan ≥ 400 ml tai verensiirto saatu 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa ja seulontajakson aikana;
17. Muut olosuhteet, jotka tutkijoiden mielestä ovat sopimattomia osallistumaan tähän tutkimukseen.

4. Minkä tahansa seuraavien lääkkeiden käyttö tai osallistuminen kliinisiin tutkimuksiin:

1. Osallistuminen mihin tahansa tutkittavien lääkkeiden (ml. tutkittavat rokotteet) kliiniseen tutkimukseen ja tutkittavien lääkkeiden käyttö 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa tai tutkittavan lääkkeen 5 puoliintumisajan sisällä (kumpi on pidempi);
2. Osallistuminen mihin tahansa lääketieteellisten laitteiden kliiniseen tutkimukseen 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa (pois lukien osallistujat, jotka epäonnistuivat seulonnassa);
3. Muiden karbamidihappoa alentavien lääkkeiden (allopurinoli, probenetsidi, bentsbromaroni, dotinuraadi, rekombinantti urataattooksidaasi) käyttö 4 viikon sisällä ennen seulontaa;
4. Lääkkeiden käyttö, jotka vuorovaikuttavat febukstostaatin kanssa (teofylliini, atsatiopriini, merkaptopuriini) 4 viikon sisällä ennen seulontaa;
5. Päivittäinen aspiriiniannos ylittää 100 mg tai epävakaa annos 4 viikon sisällä ennen seulontaa;
6. Minkä tahansa diureettien käyttö 2 viikon sisällä ennen randomisointia;
7. Angiotensiini II reseptorisalpaajien (esim. losartaani), kalsiumkanavasalpaajien (esim. amlodipiini), fibraattien rasvalääkkeiden (esim. fenofibraatti), statiinien rasvalääkkeiden (esim. atorvastatiini), klofibraatin, asetoheksamidin tai natrium-glukoosi-kotransporteri 2 (SGLT2) -salpaajien (esim. empaglifloziini) käyttö epävakaan annoksen kanssa 2 viikon sisällä ennen randomisointia.