Effektiviteten og sikkerheden af SHR4640-tabletter kombineret med 40 mg febuxostat-tabletter i behandlingen af primær gigt og hyperurikæmi

Inklusionskriterier:

1. Frivilligt underskrevet informeret samtykke, forstået studiet procedurer og metoder, og var villig til at gennemføre studiet strengt i henhold til klinisk forsøgsprotokol;
2. Screeningsalderen skal være 18-75 år (inklusive begge ender), mand eller kvinde;
3. Modtaget febuxostat i en stabil dosis på 40 mg/dag i ≥6 uger før randomisering; have et fastende serum urinsyre niveau ≥390 µmol/L ved første måling, og en gentagen fastende serum urinsyre niveau ≥360 µmol/L efter at have taget febuxostat 40 mg/dag stabilt i ≥2 uger under screening og opkøringsperiode;
4. Opfylde gigt klassifikationskriterierne udarbejdet af American College of Rheumatology (ACR) i 1977 eller de fælles gigt klassifikationskriterier udarbejdet af American College of Rheumatology og European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) i 2015;
5. Body Mass Index (BMI) mellem 18 kg/m² og 35 kg/m².

Eksklusionskriterier:

-

Deltagere, der opfylder en af følgende betingelser, vil blive udelukket:

1. Generelle forhold:

1. Gravide eller ammende kvinder;
2. Kvinder i den fødedygtige alder eller mænd (undtagen dem, hvis partnere er infertile), der nægter at bruge eller bruger medicinsk ikke-godkendte højeffektive præventionsmetoder inden for 6 måneder (for kvinder) eller 3 måneder (for mænd) fra screening til sidste dosis af undersøgelsesmedicin;
3. Gennemsnitligt dagligt alkoholindtag overstiger 14 g for kvinder (f.eks. 145 mL vin, 497 mL øl eller 43 mL lavalkohol spiritus) eller overstiger 28 g for mænd (f.eks. 290 mL vin, 994 mL øl eller 86 mL lavalkohol spiritus) inden for 1 måned før screening;
4. Stofmisbrugere;
5. Deltagere med dårlig compliance vurderet af undersøgere, som kan påvirke sikkerheds- og effektvurderingen af undersøgelsesmedicinen.

2. Følgende laboratorieabnormiteter inden for 4 uger før randomisering:

1. Alaninaminotransferase (ALT) og/eller aspartataminotransferase (AST) og/eller total bilirubin (TBIL) > 2 gange øvre normalgrænse (ULN);
2. Estimerede glomerulære filtrationsrate (eGFR) < 45 mL/(min×1,73m²) beregnet ved Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) formlen baseret på serum kreatinin niveau;
3. Glykeret hemoglobin (HbA1c) ≥ 8%;
4. Aktiv hepatitis B [positiv hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) og hepatitis B virus deoxyribonukleinsyre (HBV-DNA) over normalområdet], eller positiv anti-hepatitis C virus (HCV) antistof, eller positivt humant immundefektvirus (HIV) antistof, eller positiv syfilis antistoftest;
5. Hvide blodlegemer tælling < 3,0×10⁹/L, og/eller hemoglobin < 90 g/L, og/eller trombocyt tælling < 80×10⁹/L;
6. Forlænget QTcF-interval bekræftet af gentaget 12-leds elektrokardiogram (EKG) (QTcF > 450 ms).

3. Historie med eller komorbiditeter med en af følgende:

1. Overfølsomhed over for SHR4640 eller enhver komponent af SHR4640, eller en historie med intolerance eller kontraindikation over for febuxostat eller citrat;
2. Sekundær hyperurikæmi forårsaget af tumorer, kronisk nyresygdom, hematologiske sygdomme, lægemidler eller andre årsager;
3. Andre ledlæsioner, som undersøgere mener kan forvirre gigtartritis, såsom reumatoid artritis, suppurativ artritis, traumatisk artritis, psoriatisk artritis, pseudogigt, systemisk lupus erythematosus eller ledlæsioner forårsaget af kemoterapi, stråleterapi, kronisk blyforgiftning, akut obstruktiv nefropati osv.;
4. B-ultralyd antyder eller mistænker urinvejssten inden for 4 uger før randomisering;
5. Gigtanfald inden for 2 uger før randomisering;
6. Historie med aktiv peptisk ulcer inden for 1 år før screening og under screeningsperioden, eller aktiv peptisk ulcer ved screening;
7. Historie med xantinuri;
8. Lider af ondartede tumorer, eller en historie med ondartede tumorer inden for 5 år før screening (undtagen behandlet ikke-melanom hudkræft uden tegn på recidiv og fjernet cervical intraepitelial neoplasia);
9. Historie med kroniske eller tilbagevendende infektioner inden for 1 år før screening og under screeningsperioden; eller alvorlige infektioner (inklusive men ikke begrænset til hepatitis, sepsis, lungebetændelse, pyelonefritis osv.) eller infektioner, der fører til indlæggelse inden for 3 måneder før screening og under screeningsperioden; eller infektioner behandlet med intravenøse antibiotika inden for 2 uger før randomisering; eller åbne drænende sår eller ulcera ved screening og under screeningsperioden;
10. Deltagere, der kræver systemisk behandling med immundæmpende midler;
11. Tidligere eller nuværende moderat til svær kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse III eller IV);
12. Myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, perkutan transluminal koronar angioplasti, koronar bypass graft, cerebral infarkt, cerebral blødning, subarachnoidal blødning, forbigående iskæmisk anfald og andre kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser, der fører til indlæggelse inden for 1 år før screening og under screeningsperioden;
13. Dårligt kontrolleret hypertension ved screening og under screeningsperioden [hvile systolisk blodtryk (SBP) ≥ 180 mmHg og/eller diastolisk blodtryk (DBP) ≥ 110 mmHg, bekræftet ved genundersøgelse];
14. Kompliceret med andre alvorlige eller dårligt kontrollerede sygdomme;
15. Større kirurgi udført inden for 3 måneder før screening og under screeningsperioden, eller manglende restitution efter operation, eller plan om at gennemgå større kirurgi under studiet;
16. Bloddonation (eller blodtab) med et volumen ≥ 400 mL, eller blodtransfusion modtaget inden for 3 måneder før screening og under screeningsperioden;
17. Andre forhold, som undersøgere vurderer er upassende for deltagelse i dette studie.

4. Brug af en af følgende lægemidler eller deltagelse i kliniske forsøg:

1. Deltagelse i ethvert klinisk forsøg med undersøgelseslægemidler (inklusive undersøgelsesvacciner) og brug af undersøgelseslægemidler inden for 3 måneder før screening eller inden for 5 halveringstider af undersøgelseslægemidlet (alt efter hvad der er længst);
2. Deltagelse i ethvert klinisk forsøg med medicinsk udstyr inden for 3 måneder før screening (undtagen deltagere, der fejlede screening);
3. Brug af andre urinsyresænkende lægemidler (allopurinol, probenecid, benzbromaron, dotinurad, rekombinant uratoxidase) inden for 4 uger før screening;
4. Brug af lægemidler, der interagerer med febuxostat (teofyllin, azathioprin, mercaptopurin) inden for 4 uger før screening;
5. Daglig aspirin dosis overstiger 100 mg eller ustabil dosis inden for 4 uger før screening;
6. Brug af enhver diuretika inden for 2 uger før randomisering;
7. Brug af angiotensin II receptor blokkere (f.eks. losartan), calciumkanalblokkere (f.eks. amlodipin), fibrat lipidsænkende lægemidler (f.eks. fenofibrat), statin lipidsænkende lægemidler (f.eks. atorvastatin), clofibrat, acetohexamid eller natrium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) hæmmere (f.eks. empagliflozin) med ustabile doser inden for 2 uger før randomisering.