Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tabletek SHR4640 w połączeniu z tabletkami febukostat 40 mg w leczeniu pierwotnej dny moczanowej i hiperurykemii

Kryteria włączenia:

1. Dobrowolnie podpisał świadomą zgodę, zrozumiał procedury i metody badania oraz był gotowy do ukończenia badania ściśle zgodnie z protokołem badania klinicznego;
2. Wiek podczas rekrutacji powinien wynosić 18-75 lat (włącznie z oboma końcami), płeć męska lub żeńska;
3. Otrzymuje febukostat w stabilnej dawce 40 mg/dzień przez ≥6 tygodni przed randomizacją; ma poziom kwasu moczowego w surowicy na czczo ≥390 µmol/L przy pierwszym pomiarze, a powtarzany poziom kwasu moczowego w surowicy na czczo ≥360 µmol/L po przyjmowaniu febukostatu 40 mg/dzień stabilnie przez ≥2 tygodnie podczas okresu rekrutacji i wstępnego;
4. Spełnia kryteria klasyfikacji dny moczanowej opracowane przez American College of Rheumatology (ACR) w 1977 roku lub wspólne kryteria klasyfikacji dny opracowane przez American College of Rheumatology i European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) w 2015 roku;
5. Wskaźnik masy ciała (BMI) między 18 kg/m² a 35 kg/m².

Kryteria wykluczenia:

-

Pacjenci spełniający którykolwiek z poniższych warunków zostaną wykluczeni:

1. Warunki ogólne:

1. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
2. Kobiety w wieku rozrodczym lub mężczyźni (z wyjątkiem tych, których partnerzy są bezpłodni), którzy odmawiają stosowania lub stosują medycznie niezatwierdzone wysoce skuteczne środki antykoncepcyjne w ciągu 6 miesięcy (dla kobiet) lub 3 miesięcy (dla mężczyzn) od rekrutacji do ostatniej dawki badanego leku;
3. Średnie dzienne spożycie alkoholu przekraczające 14 g dla kobiet (np. 145 ml wina, 497 ml piwa lub 43 ml niskoprocentowego alkoholu) lub przekraczające 28 g dla mężczyzn (np. 290 ml wina, 994 ml piwa lub 86 ml niskoprocentowego alkoholu) w ciągu 1 miesiąca przed rekrutacją;
4. Osoby nadużywające narkotyków;
5. Pacjenci z niską zgodnością ocenianą przez badaczy, co może wpłynąć na ocenę bezpieczeństwa i skuteczności badanego leku.

2. Następujące nieprawidłowości laboratoryjne w ciągu 4 tygodni przed randomizacją:

1. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i/lub aminotransferaza asparaginianowa (AST) i/lub całkowita bilirubina (TBIL) > 2-krotność górnej granicy normy (ULN);
2. Szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) < 45 ml/(min×1,73 m²) obliczony za pomocą wzoru Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) na podstawie poziomu kreatyniny w surowicy;
3. Hemoglobina glikowana (HbA1c) ≥ 8%;
4. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B [dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i kwas deoksyrybonukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV-DNA) przekraczający zakres normy], lub dodatni przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), lub dodatni przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV), lub dodatni test na przeciwciała kiły;
5. Liczba białych krwinek < 3,0×10⁹/l, i/lub hemoglobina < 90 g/l, i/lub liczba płytek krwi < 80×10⁹/l;
6. Przedłużony odstęp QTcF potwierdzony powtarzanym 12-odprowadzeniowym elektrokardiogramem (EKG) (QTcF > 450 ms).

3. Wywiad lub choroby współistniejące z którąkolwiek z poniższych:

1. Nadwrażliwość na SHR4640 lub jakikolwiek składnik SHR4640, lub wywiad nietolerancji lub przeciwwskazań do febukostatu lub cytrynianu;
2. Wtórna hiperurykemia spowodowana nowotworami, przewlekłą chorobą nerek, chorobami hematologicznymi, lekami lub innymi przyczynami;
3. Inne zmiany stawowe, które zdaniem badaczy mogą mylić z zapaleniem stawów w dnie moczanowej, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, ropne zapalenie stawów, pourazowe zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów, rzekoma dna, toczeń rumieniowaty układowy lub zmiany stawowe spowodowane chemioterapią, radioterapią, przewodowym zatruciem ołowiem, ostrą obturacyjną nefropatią itp.;
4. Badanie USG sugerujące lub podejrzewające kamienie moczowe w ciągu 4 tygodni przed randomizacją;
5. Napad dny moczanowej w ciągu 2 tygodni przed randomizacją;
6. Wywiad czynnej choroby wrzodowej żołądka lub dwunastnicy w ciągu 1 roku przed rekrutacją i w okresie rekrutacji, lub czynna choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy podczas rekrutacji;
7. Wywiad ksantynurii;
8. Cierpienie na nowotwory złośliwe, lub wywiad nowotworów złośliwych w ciągu 5 lat przed rekrutacją (z wyjątkiem leczonych nieczerniakowych nowotworów skóry bez oznak nawrotu i wyciętych śródnabłonkowych neoplazji szyjki macicy);
9. Wywiad przewlekłych lub nawracających infekcji w ciągu 1 roku przed rekrutacją i w okresie rekrutacji; lub ciężkie infekcje (w tym, ale nie ograniczając się do zapalenia wątroby, posocznicy, zapalenia płuc, odmiedniczkowego zapalenia nerek itp.) lub infekcje prowadzące do hospitalizacji w ciągu 3 miesięcy przed rekrutacją i w okresie rekrutacji; lub infekcje leczone antybiotykami dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed randomizacją; lub otwarte rany drenujące lub owrzodzenia podczas rekrutacji i w okresie rekrutacji;
10. Pacjenci wymagający ogólnoustrojowego leczenia lekami immunosupresyjnymi;
11. Przeszła lub obecna umiarkowana do ciężkiej zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV według New York Heart Association);
12. Zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, przezskórna angioplastyka wieńcowa, pomostowanie aortalno-wieńcowe, udar mózgu, krwotok mózgowy, krwotok podpajęczynówkowy, przemijający atak niedokrwienny i inne zdarzenia sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe prowadzące do hospitalizacji w ciągu 1 roku przed rekrutacją i w okresie rekrutacji;
13. Słabo kontrolowane nadciśnienie tętnicze podczas rekrutacji i w okresie rekrutacji [spoczynkowe skurczowe ciśnienie krwi (SBP) ≥ 180 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) ≥ 110 mmHg, potwierdzone ponownym badaniem];
14. Powikłane innymi ciężkimi lub słabo kontrolowanymi chorobami;
15. Duży zabieg chirurgiczny wykonany w ciągu 3 miesięcy przed rekrutacją i w okresie rekrutacji, lub brak powrotu do zdrowia po operacji, lub plan poddania się dużemu zabiegowi chirurgicznemu podczas badania;
16. Oddanie krwi (lub utrata krwi) w objętości ≥ 400 ml, lub przetoczenie krwi otrzymane w ciągu 3 miesięcy przed rekrutacją i w okresie rekrutacji;
17. Inne warunki uznane przez badaczy za nieodpowiednie do udziału w tym badaniu.

4. Stosowanie któregokolwiek z poniższych leków lub udział w badaniach klinicznych:

1. Udział w jakimkolwiek badaniu klinicznym leków badanych (w tym badanych szczepionek) i stosowanie leków badanych w ciągu 3 miesięcy przed rekrutacją lub w ciągu 5 okresów półtrwania leku badanego (w zależności od tego, który okres jest dłuższy);
2. Udział w jakimkolwiek badaniu klinicznym wyrobów medycznych w ciągu 3 miesięcy przed rekrutacją (z wyłączeniem pacjentów, którzy nie przeszli rekrutacji);
3. Stosowanie innych leków obniżających poziom kwasu moczowego (allopurynol, probenecyd, benzbromaron, dotinurad, rekombinowana urata oksydaza) w ciągu 4 tygodni przed rekrutacją;
4. Stosowanie leków wchodzących w interakcje z febukostatem (teofilina, azatiopryna, merkaptopuryna) w ciągu 4 tygodni przed rekrutacją;
5. Dzienna dawka aspiryny przekraczająca 100 mg lub niestabilna dawka w ciągu 4 tygodni przed rekrutacją;
6. Stosowanie jakichkolwiek leków moczopędnych w ciągu 2 tygodni przed randomizacją;
7. Stosowanie blokerów receptora angiotensyny II (np. losartan), blokerów kanału wapniowego (np. amlodypina), fibratowych leków obniżających lipidy (np. fenofibrat), statynowych leków obniżających lipidy (np. atorwastatyna), klofibratu, acetoheksamidu lub inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) (np. empagliflozyna) z niestabilnymi dawkami w ciągu 2 tygodni przed randomizacją.