Effekt og sikkerhet av SHR4640-tablett kombinert med 40 mg febuxostat-tabletter i behandlingen av primær gikt og hyperurikemi

Inklusjonskriterier:

1. Frivillig signert informert samtykke, forstått prosedyrene og metodene for studien, og var villig til å fullføre studien strengt i henhold til klinisk studieprotokoll;
2. Screeningalder skal være 18–75 år (inkludert begge ender), mann eller kvinne;
3. Mottatt febuxostat i en stabil dose på 40 mg/dag i ≥6 uker før randomisering; ha et fastende serumurinsyrenivå ≥390 µmol/L ved første måling, og et gjentatt fastende serumurinsyrenivå ≥360 µmol/L etter å ha tatt febuxostat 40 mg/dag stabilt i ≥2 uker under screening og oppkjøringsperiode;
4. Oppfyller giktklassifiseringskriteriene utarbeidet av American College of Rheumatology (ACR) i 1977 eller felles giktklassifiseringskriterier utarbeidet av American College of Rheumatology og European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) i 2015;
5. Kroppsmasseindeks (BMI) mellom 18 kg/m² og 35 kg/m².

Eksklusjonskriterier:

-

Deltakere som oppfyller noen av følgende vil bli ekskludert:

1. Generelle forhold:

1. Gravide eller ammende kvinner;
2. Kvinner i fruktbar alder eller menn (unntatt de hvis partnere er infertile) som nekter å bruke eller bruker medisinsk ugodkjente svært effektive prevensjonsmidler innen 6 måneder (for kvinner) eller 3 måneder (for menn) fra screening til siste dose av studiemedisin;
3. Gjennomsnittlig daglig alkoholinntak over 14 g for kvinner (f.eks. 145 mL vin, 497 mL øl eller 43 mL lavalkohol brennevin) eller over 28 g for menn (f.eks. 290 mL vin, 994 mL øl eller 86 mL lavalkohol brennevin) innen 1 måned før screening;
4. Rusmiddelavhengige;
5. Deltakere med dårlig compliance vurdert av forskere, som kan påvirke sikkerhets- og effektvurderingen av studiemedisinen.

2. Følgende laboratorieavvik innen 4 uker før randomisering:

1. Alaninaminotransferase (ALT) og/eller aspartataminotransferase (AST) og/eller totalt bilirubin (TBIL) > 2 ganger øvre normalgrense (ULN);
2. Estimert glomerulær filtreringsrate (eGFR) < 45 mL/(min×1,73m²) beregnet ved Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-formelen basert på serumkreatininnivå;
3. Glykert hemoglobin (HbA1c) ≥ 8 %;
4. Aktiv hepatitt B [positiv hepatitt B overflateantigen (HBsAg) og hepatitt B-virus deoksyribonukleinsyre (HBV-DNA) over normalt område], eller positiv anti-hepatitt C-virus (HCV)-antistoff, eller positivt human immunsviktvirus (HIV)-antistoff, eller positiv syfilis-antistoftest;
5. Hvit blodcelleantall < 3,0×10⁹/L, og/eller hemoglobin < 90 g/L, og/eller blodplateantall < 80×10⁹/L;
6. Forlenget QTcF-intervall bekreftet av gjentatt 12-leddselektrokardiogram (EKG) (QTcF > 450 ms).

3. Historie med eller komorbiditeter med noen av følgende:

1. Overfølsomhet for SHR4640 eller noen komponent av SHR4640, eller historie med intoleranse eller kontraindikasjon for febuxostat eller sitrat;
2. Sekundær hyperurikemi forårsaket av kreft, kronisk nyresykdom, hematologiske sykdommer, medisiner eller andre årsaker;
3. Andre leddskader som forskere mener kan forvirre giktartritt, som revmatoid artritt, suppurativ artritt, traumatisk artritt, psoriatisk artritt, pseudogikt, systemisk lupus erythematosus eller leddskader forårsaket av kjemoterapi, strålebehandling, kronisk blyforgiftning, akutt obstruktiv nefropati, etc.;
4. B-ultralyd som antyder eller mistenker urinsteiner innen 4 uker før randomisering;
5. Giktanfall innen 2 uker før randomisering;
6. Historie med aktiv peptisk magesår innen 1 år før screening og under screeningsperioden, eller aktiv peptisk magesår ved screening;
7. Historie med xantinuri;
8. Lider av ondartede svulster, eller historie med ondartede svulster innen 5 år før screening (unntatt behandlet ikke-melanom hudkreft uten tegn til tilbakefall og fjernet cervikal intraepitelial neoplasi);
9. Historie med kroniske eller tilbakevendende infeksjoner innen 1 år før screening og under screeningsperioden; eller alvorlige infeksjoner (inkludert, men ikke begrenset til, hepatitt, sepsis, lungebetennelse, pyelonefritt, etc.) eller infeksjoner som fører til innleggelse innen 3 måneder før screening og under screeningsperioden; eller infeksjoner behandlet med intravenøse antibiotika innen 2 uker før randomisering; eller åpne drænerende sår eller sår ved screening og under screeningsperioden;
10. Deltakere som krever systemisk behandling med immunsuppressiva;
11. Tidligere eller nåværende moderat til alvorlig kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse III eller IV);
12. Hjerteinfarkt, ustabil angina pectoris, perkutan transluminal koronar angioplasti, koronar bypass grafting, hjerneinfarkt, hjerneblødning, subaraknoidal blødning, forbigående iskemisk anfall og andre kardiovaskulære og cerebrovaskulære hendelser som fører til innleggelse innen 1 år før screening og under screeningsperioden;
13. Dårlig kontrollert hypertensjon ved screening og under screeningsperioden [hvilesystolisk blodtrykk (SBP) ≥ 180 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk (DBP) ≥ 110 mmHg, bekreftet av ny kontroll];
14. Komplisert med andre alvorlige eller dårlig kontrollerte sykdommer;
15. Større kirurgi utført innen 3 måneder før screening og under screeningsperioden, eller manglende bedring etter kirurgi, eller plan om større kirurgi under studien;
16. Blodgivning (eller blodtap) med volum ≥ 400 mL, eller blodoverføring mottatt innen 3 måneder før screening og under screeningsperioden;
17. Andre forhold ansett som upassende for deltakelse i denne studien av forskere.

4. Bruk av noen av følgende medisiner eller deltakelse i kliniske studier:

1. Deltakelse i enhver klinisk studie av undersøkelsesmedisiner (inkludert undersøkelsesvaksiner) og bruk av undersøkelsesmedisiner innen 3 måneder før screening eller innen 5 halveringstider for undersøkelsesmedisinen (avhengig av hva som er lengst);
2. Deltakelse i enhver klinisk studie av medisinske apparater innen 3 måneder før screening (unntatt deltakere som mislyktes screening);
3. Bruk av andre urinsyresenkende medisiner (allopurinol, probenecid, benzbromaron, dotinurad, rekombinant uratoksidase) innen 4 uker før screening;
4. Bruk av medisiner som interagerer med febuxostat (teofyllin, azatioprin, merkaptopurin) innen 4 uker før screening;
5. Daglig aspirin-dosering over 100 mg eller ustabil dosering innen 4 uker før screening;
6. Bruk av vann-drivende midler (diuretika) innen 2 uker før randomisering;
7. Bruk av angiotensin II-reseptorblokkere (f.eks. losartan), kalsiumkanalblokkere (f.eks. amlodipin), fibrat-lipidsenkende medisiner (f.eks. fenofibrat), statin-lipidsenkende medisiner (f.eks. atorvastatin), klofibrat, acetoheksamid eller natrium-glukose kotransporter 2 (SGLT2)-hemmere (f.eks. empagliflozin) med ustabile doser innen 2 uker før randomisering.