De werkzaamheid en veiligheid van SHR4640-tablet in combinatie met 40 mg febuxostat-tabletten bij de behandeling van primaire jicht en hyperurikemie

Inclusiecriteria:

1. Heeft vrijwillig de geïnformeerde toestemming getekend, de procedures en methoden van de studie begrepen en was bereid om de studie strikt volgens het klinisch onderzoeksprotocol te voltooien;
2. De screeningsleeftijd moet 18-75 jaar zijn (inclusief beide grenzen), mannelijk of vrouwelijk;
3. Krijgt febuxostat in een stabiele dosis van 40 mg/dag gedurende ≥6 weken vóór randomisatie; heeft een nuchter serum urinezuurgehalte ≥390 µmol/L bij de eerste meting, en een herhaald nuchter serum urinezuurgehalte ≥360 µmol/L na het stabiel innemen van febuxostat 40 mg/dag gedurende ≥2 weken tijdens de screenings- en inloopperiode;
4. Voldoet aan de jichtclassificatiecriteria opgesteld door het American College of Rheumatology (ACR) in 1977 of de gezamenlijke jichtclassificatiecriteria opgesteld door het American College of Rheumatology en de European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) in 2015;
5. Body Mass Index (BMI) tussen 18 kg/m² en 35 kg/m².

Exclusiecriteria:

-

Proefpersonen die aan een van de volgende voorwaarden voldoen, worden uitgesloten:

1. Algemene voorwaarden:

1. Zwangere of zogende vrouwen;
2. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd of mannen (behalve degenen wiens partners onvruchtbaar zijn) die weigeren om binnen 6 maanden (voor vrouwen) of 3 maanden (voor mannen) vanaf de screening tot de laatste dosis van het onderzoeksmedicijn medisch goedgekeurde zeer effectieve anticonceptiemaatregelen te gebruiken of te gebruiken;
3. Gemiddelde dagelijkse alcoholinname van meer dan 14 g voor vrouwen (bijv. 145 mL wijn, 497 mL bier of 43 mL zwak-alcoholische drank) of meer dan 28 g voor mannen (bijv. 290 mL wijn, 994 mL bier of 86 mL zwak-alcoholische drank) binnen 1 maand vóór screening;
4. Drugsgebruikers;
5. Proefpersonen met een slechte therapietrouw volgens de beoordeling van onderzoekers, wat de veiligheids- en effectiviteitsevaluatie van het onderzoeksmedicijn kan beïnvloeden.

2. De volgende laboratoriumafwijkingen binnen 4 weken vóór randomisatie:

1. Alanine-aminotransferase (ALT) en/of aspartaat-aminotransferase (AST) en/of totaal bilirubine (TBIL) > 2 keer de bovengrens van normaal (ULN);
2. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) < 45 mL/(min×1,73m²) berekend met de Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-formule op basis van het serumcreatininegehalte;
3. Geglyceerd hemoglobine (HbA1c) ≥ 8%;
4. Actieve hepatitis B [positief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) en hepatitis B-virus deoxyribonucleïnezuur (HBV-DNA) boven het normale bereik], of positief anti-hepatitis C-virus (HCV)-antilichaam, of positief humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-antilichaam, of positieve syfilis-antilichaamtest;
5. Witte bloedcelaantal < 3,0×10⁹/L, en/of hemoglobine < 90 g/L, en/of bloedplaatjesaantal < 80×10⁹/L;
6. Verlengd QTcF-interval bevestigd door herhaald 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) (QTcF > 450 ms).

3. Voorgeschiedenis van of comorbiditeiten met een van de volgende:

1. Overgevoeligheid voor SHR4640 of enig bestanddeel van SHR4640, of een voorgeschiedenis van intolerantie of contra-indicatie voor febuxostat of citraat;
2. Secundaire hyperurikemie veroorzaakt door tumoren, chronische nierziekte, hematologische ziekten, medicijnen of andere oorzaken;
3. Andere gewrichtslaesies waarvan onderzoekers geloven dat ze jichtartritis kunnen verwarren, zoals reumatoïde artritis, etterige artritis, traumatische artritis, psoriatische artritis, pseudojicht, systemische lupus erythematosus, of gewrichtslaesies veroorzaakt door chemotherapie, radiotherapie, chronische loodvergiftiging, acute obstructieve nefropathie, enz.;
4. B-echo suggereert of verdenkt urinestenen binnen 4 weken vóór randomisatie;
5. Jichtaanval binnen 2 weken vóór randomisatie;
6. Voorgeschiedenis van actieve peptische ulcus binnen 1 jaar vóór screening en tijdens de screeningsperiode, of actieve peptische ulcus bij screening;
7. Voorgeschiedenis van xanthinurie;
8. Lijdt aan kwaadaardige tumoren, of een voorgeschiedenis van kwaadaardige tumoren binnen 5 jaar vóór screening (behalve behandelde niet-melanoom huidkankers zonder tekenen van recidief en verwijderde cervicale intra-epitheliale neoplasie);
9. Voorgeschiedenis van chronische of recidiverende infecties binnen 1 jaar vóór screening en tijdens de screeningsperiode; of ernstige infecties (inclusief maar niet beperkt tot hepatitis, sepsis, longontsteking, pyelonefritis, enz.) of infecties die tot ziekenhuisopname leidden binnen 3 maanden vóór screening en tijdens de screeningsperiode; of infecties behandeld met intraveneuze antibiotica binnen 2 weken vóór randomisatie; of open drainerende wonden of zweren bij screening en tijdens de screeningsperiode;
10. Proefpersonen die systemische behandeling met immunosuppressiva nodig hebben;
11. Eerder of huidig matig tot ernstig congestief hartfalen (New York Heart Association Klasse III of IV);
12. Myocardinfarct, instabiele angina pectoris, percutane transluminale coronaire angioplastiek, coronaire bypass-chirurgie, herseninfarct, hersenbloeding, subarachnoïdale bloeding, voorbijgaande ischemische aanval, en andere cardiovasculaire en cerebrovasculaire gebeurtenissen die tot ziekenhuisopname leidden binnen 1 jaar vóór screening en tijdens de screeningsperiode;
13. Slecht gecontroleerde hypertensie bij screening en tijdens de screeningsperiode [rustende systolische bloeddruk (SBP) ≥ 180 mmHg en/of diastolische bloeddruk (DBP) ≥ 110 mmHg, bevestigd door heronderzoek];
14. Gecompliceerd met andere ernstige of slecht gecontroleerde ziekten;
15. Grote operatie uitgevoerd binnen 3 maanden vóór screening en tijdens de screeningsperiode, of niet hersteld na operatie, of plan om grote operatie te ondergaan tijdens de studie;
16. Bloeddonatie (of bloedverlies) met een volume ≥ 400 mL, of bloedtransfusie ontvangen binnen 3 maanden vóór screening en tijdens de screeningsperiode;
17. Andere omstandigheden die door onderzoekers ongeschikt worden geacht voor deelname aan deze studie.

4. Gebruik van een van de volgende medicijnen of deelname aan klinische onderzoeken:

1. Deelname aan enig klinisch onderzoek van onderzoeksmedicijnen (inclusief onderzoeksvaccins) en gebruik van onderzoeksmedicijnen binnen 3 maanden vóór screening of binnen 5 halfwaardetijden van het onderzoeksmedicijn (afhankelijk van welke langer is);
2. Deelname aan enig klinisch onderzoek van medische hulpmiddelen binnen 3 maanden vóór screening (exclusief proefpersonen die niet door de screening kwamen);
3. Gebruik van andere urinezuurverlagende medicijnen (allopurinol, probenecide, benzbromaron, dotinurad, recombinant urinezuuroxidase) binnen 4 weken vóór screening;
4. Gebruik van medicijnen die interageren met febuxostat (theofylline, azathioprine, mercaptopurine) binnen 4 weken vóór screening;
5. Dagelijkse aspirinedosering van meer dan 100 mg of onstabiele dosering binnen 4 weken vóór screening;
6. Gebruik van enige diuretica binnen 2 weken vóór randomisatie;
7. Gebruik van angiotensine II-receptorblokkers (bijv. losartan), calciumkanaalblokkers (bijv. amlodipine), fibraat lipidenverlagende medicijnen (bijv. fenofibraat), statine lipidenverlagende medicijnen (bijv. atorvastatine), clofibraat, acetohexamide, of natrium-glucose cotransporter 2 (SGLT2)-remmers (bijv. empagliflozine) met onstabiele doseringen binnen 2 weken vóór randomisatie.