Az SHR4640 tabletta és a 40 mg-os febuxostat tabletta kombinációjának hatékonysága és biztonságossága az elsődleges köszvény és hyperuricaemia kezelésében

Bevonási kritériumok:

1. Önkéntesen aláírta a tájékoztatott beleegyezést, megértette a vizsgálat eljárásait és módszereit, és hajlandó volt a vizsgálatot szigorúan a klinikai vizsgálati protokoll szerint befejezni;
2. A szűrési életkor 18-75 év között legyen (mindkét végpontot beleértve), férfi vagy nő;
3. Febuxostat stabil dózisban, napi 40 mg-t kapott ≥6 héttel a randomizálás előtt; az első méréskor a szérum húgysav szintje ≥390 µmol/L volt, valamint a szűrési és bevezető időszak alatt, stabil febuxostat 40 mg/napi szedése után ≥2 héttel, az ismételt éhomi szérum húgysav szintje ≥360 µmol/L volt;
4. Megfelel az Amerikai Reumatológiai Kollégium (ACR) 1977-ben megfogalmazott köszvény osztályozási kritériumainak vagy az Amerikai Reumatológiai Kollégium és az Európai Reumával Szembeni Liga (ACR/EULAR) 2015-ben megfogalmazott közös köszvény osztályozási kritériumainak;
5. Testtömeg-index (BMI) 18 kg/m² és 35 kg/m² között.

Kizárási kritériumok:

-

A következő feltételek bármelyikének teljesülése esetén a résztvevők kizárásra kerülnek:

1. Általános feltételek:

1. Terhes vagy szoptató nők;
2. Gyermekvállalásra képes nők vagy férfiak (kivéve azokat, akik partnere terméketlen), akik megtagadják a használatát vagy orvosilag nem jóváhagyott, hatékony fogamzásgátló eszközöket használnak a szűréstől a vizsgálati gyógyszer utolsó adagjáig terjedő 6 hónap (nők esetén) vagy 3 hónap (férfiak esetén) alatt;
3. Az átlagos napi alkoholfogyasztás meghaladja a 14 g-ot nők esetén (pl. 145 ml bor, 497 ml sör vagy 43 ml alacsony alkoholtartalmú likőr) vagy a 28 g-ot férfiak esetén (pl. 290 ml bor, 994 ml sör vagy 86 ml alacsony alkoholtartalmú likőr) a szűrés előtti 1 hónapban;
4. Kábítószer-függők;
5. A vizsgálatvezetők által rossz betegmegfelelésűnek ítélt résztvevők, ami befolyásolhatja a vizsgálati gyógyszer biztonságának és hatékonyságának értékelését.

2. A következő laboratóriumi eltérések a randomizálás előtti 4 héten belül:

1. Alanin-aminotranszferáz (ALT) és/vagy aszpartát-aminotranszferáz (AST) és/vagy teljes bilirubin (TBIL) > 2-szerese a normál felső határértéknek (ULN);
2. Becsült glomerulusfiltrációs ráta (eGFR) < 45 ml/(perc×1,73 m²), a Veseelégtelenség Diéta Módosítás (MDRD) képlet alapján számítva a szérum kreatinin szintjéből;
3. Glükózhoz kötött hemoglobin (HbA1c) ≥ 8%;
4. Aktív hepatitis B [pozitív hepatitis B felületi antigén (HBsAg) és hepatitis B vírus dezoxiribonukleinsav (HBV-DNA) a normál tartományon túl], vagy pozitív anti-hepatitis C vírus (HCV) antitest, vagy pozitív humán immunhiány vírus (HIV) antitest, vagy pozitív szifilisz antitest teszt;
5. Fehérvérsejtszám < 3,0×10⁹/l, és/vagy hemoglobin < 90 g/l, és/vagy vérlemezkeszám < 80×10⁹/l;
6. Megnövelt QTcF intervallum, ismételt 12-csatornás elektrokardiogram (EKG) által megerősítve (QTcF > 450 ms).

3. A következők bármelyikének előzménye vagy együttállása:

1. Érzékenység a SHR4640-ra vagy a SHR4640 bármely összetevőjére, vagy intolerancia vagy ellenjavallat előzménye a febuxostattal vagy citrátokkal szemben;
2. Másodlagos hyperurikémia, amelyet daganatok, krónikus veseelégtelenség, hematológiai betegségek, gyógyszerek vagy egyéb okok okoznak;
3. Egyéb ízületi elváltozások, amelyekről a vizsgálatvezetők úgy vélik, hogy összetéveszthetők a köszvényes ízületi gyulladással, például reumatoid arthritisz, gennyes arthritisz, traumatikus arthritisz, pszoriás arthritisz, álköszvény, szisztémás lupus erythematosus, vagy ízületi elváltozások, amelyeket kemoterápia, sugárterápia, krónikus ólommérgezés, akut obstruktív nephropathia stb. okoz;
4. B-ultrahang, amely vizeletkövet sejtet vagy gyanúsít a randomizálás előtti 4 héten belül;
5. Köszvényroham a randomizálás előtti 2 héten belül;
6. Aktív fekélyes gyomorbetegség előzménye a szűrés előtti 1 évben és a szűrési időszak alatt, vagy aktív fekélyes gyomorbetegség a szűréskor;
7. Xantinuria előzménye;
8. Rosszindulatú daganatokban szenved, vagy rosszindulatú daganatok előzménye a szűrés előtti 5 évben (kivéve a kezelt, nem melanóma bőrrákokat, amelyeknél nincs jele a visszatérésnek, és az eltávolított méhnyakbeli intraepithelialis neoplasia);
9. Krónikus vagy visszatérő fertőzések előzménye a szűrés előtti 1 évben és a szűrési időszak alatt; vagy súlyos fertőzések (beleértve, de nem kizárólagosan hepatitis, sepsis, tüdőgyulladás, vesemedence-gyulladás stb.) vagy kórházi kezelést igénylő fertőzések a szűrés előtti 3 hónapban és a szűrési időszak alatt; vagy intravénás antibiotikumokkal kezelt fertőzések a randomizálás előtti 2 héten belül; vagy nyitott folyású sebek vagy fekélyek a szűréskor és a szűrési időszak alatt;
10. Résztvevők, akik immunszuppresszív szisztémás kezelést igényelnek;
11. Múltbeli vagy jelenlegi közepes vagy súlyos kongeszív szívelégtelenség (New York-i Szív Társaság III. vagy IV. osztály);
12. Szívinfarktus, instabil angina pectoris, percutan transluminális coronaria angioplasztia, coronaria arteria bypass graft, agyi infarktus, agyvérzés, subarachnoidalis vérzés, átmeneti ischaemiás roham és egyéb cardiovascularis és cerebrovascularis események, amelyek kórházi kezelést igényeltek a szűrés előtti 1 évben és a szűrési időszak alatt;
13. Rosszul kontrollált hypertonia a szűréskor és a szűrési időszak alatt [nyugalmi szisztolés vérnyomás (SBP) ≥ 180 Hgmm és/vagy diasztolés vérnyomás (DBP) ≥ 110 Hgmm, ismételt vizsgálattal megerősítve];
14. Egyéb súlyos vagy rosszul kontrollált betegségekkel szövődött;
15. Nagyobb műtét a szűrés előtti 3 hónapban és a szűrési időszak alatt, vagy a műtét utáni felépülés elmaradása, vagy terv a vizsgálat alatt nagyobb műtétre;
16. Véradás (vagy vérveszteség) ≥ 400 ml térfogattal, vagy vérátömlesztés a szűrés előtti 3 hónapban és a szűrési időszak alatt;
17. Egyéb feltételek, amelyeket a vizsgálatvezetők alkalmatlannak ítélnek a jelen vizsgálatban való részvételre.

4. A következő gyógyszerek bármelyikének használata vagy klinikai vizsgálatokban való részvétel:

1. Részvétel bármely vizsgálati gyógyszer (beleértve a vizsgálati vakcinákat) klinikai vizsgálatában és vizsgálati gyógyszerek használata a szűrés előtti 3 hónapban vagy a vizsgálati gyógyszer 5 felezési idején belül (attól függően, hogy melyik a hosszabb);
2. Részvétel bármely orvostechnikai eszköz klinikai vizsgálatában a szűrés előtti 3 hónapban (kivéve a sikertelen szűrésen átesett résztvevőket);
3. Egyéb húgysavcsökkentő gyógyszerek (allopurinol, probenecid, benzbromaron, dotinurad, rekombináns urát-oxidáz) használata a szűrés előtti 4 héten belül;
4. Febuxostattal kölcsönhatásba lépő gyógyszerek (teofillin, azatioprin, mercaptopurin) használata a szűrés előtti 4 héten belül;
5. Napi aszpirin dózis meghaladja a 100 mg-ot vagy instabil dózis a szűrés előtti 4 héten belül;
6. Bármely diuretikum használata a randomizálás előtti 2 héten belül;
7. Angiotenzin II receptor blokkolók (pl. losartan), kalciumcsatorna-blokkolók (pl. amlodipin), fibrát lipidcsökkentő gyógyszerek (pl. fenofibrát), sztatin lipidcsökkentő gyógyszerek (pl. atorvasztatin), klofibrát, acetohexamid vagy nátrium-glükóz kotranszporter 2 (SGLT2) gátlók (pl. empagliflozin) instabil dózisban való használata a randomizálás előtti 2 héten belül.