Die Wirksamkeit und Sicherheit von SHR4640-Tabletten in Kombination mit 40 mg Febuxostat-Tabletten bei der Behandlung von primärer Gicht und Hyperurikämie

Einschlusskriterien:

1. Freiwillige Unterzeichnung der Einverständniserklärung, Verständnis der Verfahren und Methoden der Studie und Bereitschaft, die Studie streng gemäß dem klinischen Studienprotokoll abzuschließen;
2. Das Screening-Alter sollte 18-75 Jahre (einschließlich beider Grenzwerte), männlich oder weiblich sein;
3. Erhalt von Febuxostat in einer stabilen Dosis von 40 mg/Tag für ≥6 Wochen vor der Randomisierung; Nüchtern-Serumharnsäurespiegel ≥390 µmol/L bei der ersten Messung und wiederholter Nüchtern-Serumharnsäurespiegel ≥360 µmol/L nach stabiler Einnahme von Febuxostat 40 mg/Tag für ≥2 Wochen während des Screenings und der Vorbereitungsphase;
4. Erfüllung der Gichtklassifikationskriterien, die 1977 vom American College of Rheumatology (ACR) formuliert wurden, oder der gemeinsamen Gichtklassifikationskriterien, die 2015 vom American College of Rheumatology und der European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) formuliert wurden;
5. Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18 kg/m² und 35 kg/m².

Ausschlusskriterien:

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Probanden, die eine der folgenden Bedingungen erfüllen, werden ausgeschlossen:

1. Allgemeine Bedingungen:

1. Schwangere oder stillende Frauen;
2. Frauen im gebärfähigen Alter oder Männer (außer solche, deren Partner unfruchtbar sind), die sich weigern, innerhalb von 6 Monaten (für Frauen) oder 3 Monaten (für Männer) vom Screening bis zur letzten Dosis des Studienmedikaments medizinisch nicht zugelassene hochwirksame Verhütungsmaßnahmen zu verwenden oder zu verwenden;
3. Durchschnittlicher täglicher Alkoholkonsum von mehr als 14 g für Frauen (z.B. 145 ml Wein, 497 ml Bier oder 43 ml leichter Schnaps) oder mehr als 28 g für Männer (z.B. 290 ml Wein, 994 ml Bier oder 86 ml leichter Schnaps) innerhalb von 1 Monat vor dem Screening;
4. Drogenmissbraucher;
5. Probanden mit schlechter Compliance nach Einschätzung der Prüfer, die die Sicherheits- und Wirksamkeitsbewertung des Studienmedikaments beeinträchtigen könnte.

2. Die folgenden Laboranomalien innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung:

1. Alanin-Aminotransferase (ALT) und/oder Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Gesamtbilirubin (TBIL) > 2-fache der oberen Normgrenze (ULN);
2. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 45 ml/(min×1,73 m²), berechnet nach der Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-Formel basierend auf dem Serumkreatininspiegel;
3. Glykiertes Hämoglobin (HbA1c) ≥ 8 %;
4. Aktive Hepatitis B [positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und Hepatitis-B-Virus-Desoxyribonukleinsäure (HBV-DNA) außerhalb des Normalbereichs] oder positiver Anti-Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper oder positiver Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-Antikörper oder positiver Syphilis-Antikörpertest;
5. Leukozytenzahl < 3,0×10⁹/l und/oder Hämoglobin < 90 g/l und/oder Thrombozytenzahl < 80×10⁹/l;
6. Verlängertes QTcF-Intervall, bestätigt durch wiederholtes 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) (QTcF > 450 ms).

3. Anamnese von oder Komorbiditäten mit einer der folgenden Erkrankungen:

1. Überempfindlichkeit gegen SHR4640 oder einen Bestandteil von SHR4640 oder Anamnese von Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegen Febuxostat oder Citrat;
2. Sekundäre Hyperurikämie, verursacht durch Tumore, chronische Nierenerkrankung, hämatologische Erkrankungen, Medikamente oder andere Ursachen;
3. Andere Gelenkläsionen, von denen die Prüfer glauben, dass sie die Gichtarthritis verwirren könnten, wie rheumatoide Arthritis, eitrige Arthritis, traumatische Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Pseudogicht, systemischer Lupus erythematodes oder Gelenkläsionen, verursacht durch Chemotherapie, Strahlentherapie, chronische Bleivergiftung, akute obstruktive Nephropathie usw.;
4. B-Ultraschall, der innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung Harnsteine nahelegt oder vermuten lässt;
5. Gichtanfall innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung;
6. Anamnese von aktivem peptischem Ulkus innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening und während des Screening-Zeitraums oder aktives peptisches Ulkus beim Screening;
7. Anamnese von Xanthinurie;
8. Leiden an bösartigen Tumoren oder Anamnese von bösartigen Tumoren innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening (außer behandelte nicht-melanotische Hautkrebsarten ohne Anzeichen eines Wiederauftretens und resezierte zervikale intraepitheliale Neoplasien);
9. Anamnese von chronischen oder rezidivierenden Infektionen innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening und während des Screening-Zeitraums; oder schwere Infektionen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Hepatitis, Sepsis, Pneumonie, Pyelonephritis usw.) oder Infektionen, die zu einem Krankenhausaufenthalt führten, innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening und während des Screening-Zeitraums; oder Infektionen, die mit intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung behandelt wurden; oder offene drainierende Wunden oder Ulzera beim Screening und während des Screening-Zeitraums;
10. Probanden, die eine systemische Behandlung mit Immunsuppressiva benötigen;
11. Vergangenheit oder Gegenwart von mittelschwerer bis schwerer kongestiver Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III oder IV);
12. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, perkutane transluminale Koronarangioplastie, koronare Bypass-Operation, Hirninfarkt, Hirnblutung, Subarachnoidalblutung, transitorische ischämische Attacke und andere kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse, die zu einem Krankenhausaufenthalt führten, innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening und während des Screening-Zeitraums;
13. Schlecht kontrollierte Hypertonie beim Screening und während des Screening-Zeitraums [Ruhe-Systolischer Blutdruck (SBP) ≥ 180 mmHg und/oder Diastolischer Blutdruck (DBP) ≥ 110 mmHg, bestätigt durch Nachuntersuchung];
14. Kompliziert mit anderen schweren oder schlecht kontrollierten Erkrankungen;
15. Größere Operation innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening und während des Screening-Zeitraums oder fehlende Erholung nach der Operation oder geplante größere Operation während der Studie;
16. Blutspende (oder Blutverlust) mit einem Volumen ≥ 400 ml oder Bluttransfusion innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening und während des Screening-Zeitraums;
17. Andere Bedingungen, die von den Prüfern als ungeeignet für die Teilnahme an dieser Studie erachtet werden.

4. Verwendung einer der folgenden Medikamente oder Teilnahme an klinischen Studien:

1. Teilnahme an einer klinischen Studie mit Prüfpräparaten (einschließlich Prüfimpfstoffen) und Verwendung von Prüfpräparaten innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats (je nachdem, was länger ist);
2. Teilnahme an einer klinischen Studie mit Medizinprodukten innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening (außer Probanden, die das Screening nicht bestanden haben);
3. Verwendung anderer harnsäuresenkender Medikamente (Allopurinol, Probenecid, Benzbromaron, Dotinurad, rekombinante Urat-Oxidase) innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening;
4. Verwendung von Medikamenten, die mit Febuxostat interagieren (Theophyllin, Azathioprin, Mercaptopurin) innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening;
5. Tägliche Aspirin-Dosis von mehr als 100 mg oder instabile Dosierung innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening;
6. Verwendung von Diuretika innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung;
7. Verwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern (z.B. Losartan), Kalziumkanalblockern (z.B. Amlodipin), Fibrat-Lipidsenkern (z.B. Fenofibrat), Statin-Lipidsenkern (z.B. Atorvastatin), Clofibrat, Acetohexamid oder Natrium-Glukose-Cotransporter-2 (SGLT2)-Inhibitoren (z.B. Empagliflozin) mit instabilen Dosierungen innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung.