L'Efficacia e la Sicurezza della Compressa SHR4640 in Combinazione con Compresse di Febuxostat da 40 mg nel Trattamento della Gotta Primaria e dell'Iperuricemia

Criteri di inclusione:

1. Firmato volontariamente il consenso informato, compreso le procedure e i metodi dello studio, e disposto a completare lo studio in stretta conformità con il protocollo della sperimentazione clinica;
2. L'età allo screening deve essere compresa tra 18 e 75 anni (inclusi entrambi gli estremi), maschio o femmina;
3. Ricevere febuxostat a una dose stabile di 40 mg/giorno per ≥6 settimane prima della randomizzazione; avere un livello di acido urico sierico a digiuno ≥390 µmol/L alla prima misurazione, e un livello di acido urico sierico a digiuno ripetuto ≥360 µmol/L dopo aver assunto febuxostat 40 mg/giorno stabilmente per ≥2 settimane durante lo screening e il periodo di run-in;
4. Soddisfare i criteri di classificazione della gotta formulati dall'American College of Rheumatology (ACR) nel 1977 o i criteri di classificazione della gotta articolare formulati dall'American College of Rheumatology e dalla European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) nel 2015;
5. Indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 kg/m² e 35 kg/m².

Criteri di esclusione:

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I soggetti che soddisfano una qualsiasi delle seguenti condizioni saranno esclusi:

1. Condizioni generali:

1. Donne in gravidanza o in allattamento;
2. Donne in età fertile o uomini (eccetto quelli i cui partner sono sterili) che rifiutano di utilizzare o utilizzano misure contraccettive altamente efficaci non approvate dal punto di vista medico entro 6 mesi (per le donne) o 3 mesi (per gli uomini) dallo screening all'ultima dose del farmaco in studio;
3. Assunzione media giornaliera di alcol superiore a 14 g per le donne (ad esempio, 145 mL di vino, 497 mL di birra o 43 mL di liquore a bassa gradazione alcolica) o superiore a 28 g per gli uomini (ad esempio, 290 mL di vino, 994 mL di birra o 86 mL di liquore a bassa gradazione alcolica) entro 1 mese prima dello screening;
4. Abuso di droghe;
5. Soggetti con scarsa compliance giudicata dagli investigatori, che potrebbe influenzare la valutazione della sicurezza e dell'efficacia del farmaco in studio.

2. Le seguenti anomalie di laboratorio entro 4 settimane prima della randomizzazione:

1. Alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) e/o bilirubina totale (TBIL) > 2 volte il limite superiore del normale (ULN);
2. Filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 45 mL/(min×1,73m²) calcolata con la formula Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) basata sul livello di creatinina sierica;
3. Emoglobina glicata (HbA1c) ≥ 8%;
4. Epatite B attiva [antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo e DNA del virus dell'epatite B (HBV-DNA) superiore al range normale], o anticorpo anti-virus dell'epatite C (HCV) positivo, o anticorpo anti-virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo, o test anticorpale per la sifilide positivo;
5. Conteggio dei globuli bianchi < 3,0×10⁹/L, e/o emoglobina < 90 g/L, e/o conta piastrinica < 80×10⁹/L;
6. Intervallo QTcF prolungato confermato da elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni ripetuto (QTcF > 450 ms).

3. Storia o comorbidità con una qualsiasi delle seguenti condizioni:

1. Ipersensibilità a SHR4640 o a qualsiasi componente di SHR4640, o una storia di intolleranza o controindicazione a febuxostat o citrato;
2. Iperuricemia secondaria causata da tumori, malattia renale cronica, malattie ematologiche, farmaci o altre cause;
3. Altre lesioni articolari che gli investigatori ritengono possano confondere l'artrite gottosa, come artrite reumatoide, artrite suppurativa, artrite traumatica, artrite psoriasica, pseudogotta, lupus eritematoso sistemico o lesioni articolari causate da chemioterapia, radioterapia, intossicazione cronica da piombo, nefropatia ostruttiva acuta, ecc.;
4. Ecografia B che suggerisce o sospetta calcoli urinari entro 4 settimane prima della randomizzazione;
5. Attacco di gotta entro 2 settimane prima della randomizzazione;
6. Storia di ulcera peptica attiva entro 1 anno prima dello screening e durante il periodo di screening, o ulcera peptica attiva allo screening;
7. Storia di xantinuria;
8. Sofferenza di tumori maligni, o una storia di tumori maligni entro 5 anni prima dello screening (eccetto carcinomi cutanei non melanomi trattati senza segni di recidiva e neoplasia intraepiteliale cervicale asportata);
9. Storia di infezioni croniche o ricorrenti entro 1 anno prima dello screening e durante il periodo di screening; o infezioni gravi (incluso ma non limitato a epatite, sepsi, polmonite, pielonefrite, ecc.) o infezioni che hanno portato al ricovero entro 3 mesi prima dello screening e durante il periodo di screening; o infezioni trattate con antibiotici per via endovenosa entro 2 settimane prima della randomizzazione; o ferite o ulcere drenanti aperte allo screening e durante il periodo di screening;
10. Soggetti che richiedono trattamento sistemico con immunosoppressori;
11. Passata o attuale insufficienza cardiaca congestizia da moderata a grave (Classe III o IV della New York Heart Association);
12. Infarto miocardico, angina instabile, angioplastica coronarica transluminale percutanea, bypass aorto-coronarico, infarto cerebrale, emorragia cerebrale, emorragia subaracnoidea, attacco ischemico transitorio e altri eventi cardiovascolari e cerebrovascolari che hanno portato al ricovero entro 1 anno prima dello screening e durante il periodo di screening;
13. Ipertensione scarsamente controllata allo screening e durante il periodo di screening [pressione sanguigna sistolica (SBP) a riposo ≥ 180 mmHg e/o pressione sanguigna diastolica (DBP) ≥ 110 mmHg, confermata da riesame];
14. Complicata da altre malattie gravi o scarsamente controllate;
15. Chirurgia maggiore eseguita entro 3 mesi prima dello screening e durante il periodo di screening, o mancato recupero dopo l'intervento chirurgico, o pianificazione di sottoporsi a chirurgia maggiore durante lo studio;
16. Donazione di sangue (o perdita di sangue) con un volume ≥ 400 mL, o trasfusione di sangue ricevuta entro 3 mesi prima dello screening e durante il periodo di screening;
17. Altre condizioni ritenute inappropriate per la partecipazione a questo studio dagli investigatori.

4. Uso di uno qualsiasi dei seguenti farmaci o partecipazione a sperimentazioni cliniche:

1. Partecipazione a qualsiasi sperimentazione clinica di farmaci sperimentali (inclusi vaccini sperimentali) e uso di farmaci sperimentali entro 3 mesi prima dello screening o entro 5 emivite del farmaco sperimentale (a seconda di quale sia più lungo);
2. Partecipazione a qualsiasi sperimentazione clinica di dispositivi medici entro 3 mesi prima dello screening (esclusi i soggetti che non hanno superato lo screening);
3. Uso di altri farmaci ipouricemizzanti (allopurinolo, probenecid, benzbromarone, dotinurad, urato ossidasi ricombinante) entro 4 settimane prima dello screening;
4. Uso di farmaci che interagiscono con febuxostat (teofillina, azatioprina, mercaptopurina) entro 4 settimane prima dello screening;
5. Dosaggio giornaliero di aspirina superiore a 100 mg o dosaggio instabile entro 4 settimane prima dello screening;
6. Uso di qualsiasi diuretico entro 2 settimane prima della randomizzazione;
7. Uso di bloccanti del recettore dell'angiotensina II (ad esempio, losartan), calcio-antagonisti (ad esempio, amlodipina), farmaci ipolipemizzanti fibrati (ad esempio, fenofibrato), farmaci ipolipemizzanti statine (ad esempio, atorvastatina), clofibrato, acetoesamide o inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2) (ad esempio, empagliflozin) con dosaggi instabili entro 2 settimane prima della randomizzazione.