Účinnost a bezpečnost tablet SHR4640 v kombinaci s 40 mg tabletami febuxostatu při léčbě primární dny a hyperurikémie

Kritéria zařazení:

1. Dobrovolně podepsal informovaný souhlas, porozuměl postupům a metodám studie a byl ochoten dokončit studii přísně v souladu s protokolem klinického hodnocení;
2. Věk při screeningu by měl být 18–75 let (včetně obou krajních hodnot), muž nebo žena;
3. Užívání febuxostatu ve stabilní dávce 40 mg/den po dobu ≥6 týdnů před randomizací; hladina kyseliny močové v séru nalačno ≥390 µmol/l při prvním měření a opakovaná hladina kyseliny močové v séru nalačno ≥360 µmol/l po stabilním užívání febuxostatu 40 mg/den po dobu ≥2 týdnů během screeningového a navazujícího období;
4. Splňuje kritéria klasifikace dny stanovená Americkou vysokou školou revmatologie (ACR) v roce 1977 nebo společná kritéria klasifikace dny stanovená Americkou vysokou školou revmatologie a Evropskou ligou proti revmatismu (ACR/EULAR) v roce 2015;
5. Index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 18 kg/m² a 35 kg/m².

Kritéria vyloučení:

-

Subjekty, které splňují kteroukoli z následujících podmínek, budou vyloučeny:

1. Obecné podmínky:

1. Těhotné nebo kojící ženy;
2. Ženy v reprodukčním věku nebo muži (kromě těch, jejichž partneři jsou neplodní), kteří odmítají používat nebo používají lékařsky neschválená vysoce účinná antikoncepční opatření do 6 měsíců (pro ženy) nebo 3 měsíců (pro muže) od screeningu do poslední dávky studijního léčiva;
3. Průměrný denní příjem alkoholu přesahující 14 g u žen (např. 145 ml vína, 497 ml piva nebo 43 ml nízkoalkoholického likéru) nebo přesahující 28 g u mužů (např. 290 ml vína, 994 ml piva nebo 86 ml nízkoalkoholického likéru) do 1 měsíce před screeningem;
4. Zneužívající látky;
5. Subjekty s nízkou adherencí posouzené vyšetřovateli, což může ovlivnit hodnocení bezpečnosti a účinnosti studijního léčiva.

2. Následující laboratorní abnormality do 4 týdnů před randomizací:

1. Alaninaminotransferáza (ALT) a/nebo aspartátaminotransferáza (AST) a/nebo celkový bilirubin (TBIL) > 2× horní hranice normálu (ULN);
2. Odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) < 45 ml/(min×1,73 m²) vypočtená vzorcem MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) na základě hladiny sérového kreatininu;
3. Glykovaný hemoglobin (HbA1c) ≥ 8 %;
4. Aktivní hepatitida B [pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a DNA viru hepatitidy B (HBV-DNA) překračující normální rozsah] nebo pozitivní protilátka proti viru hepatitidy C (HCV) nebo pozitivní protilátka proti viru lidské imunodeficience (HIV) nebo pozitivní test na protilátky proti syfilis;
5. Počet bílých krvinek < 3,0×10⁹/l a/nebo hemoglobin < 90 g/l a/nebo počet krevních destiček < 80×10⁹/l;
6. Prodloužený interval QTcF potvrzený opakovaným 12svodovým elektrokardiogramem (EKG) (QTcF > 450 ms).

3. Anamnéza nebo komorbidity s kteroukoli z následujících:

1. Přecitlivělost na SHR4640 nebo jakoukoli složku SHR4640, nebo anamnéza intolerance nebo kontraindikace k febuxostatu nebo citrátu;
2. Sekundární hyperurikémie způsobená nádory, chronickým onemocněním ledvin, hematologickými onemocněními, léky nebo jinými příčinami;
3. Jiná kloubní postižení, o nichž vyšetřovatelé věří, že mohou zaměnit dnavou artritidu, jako je revmatoidní artritida, hnisavá artritida, traumatická artritida, psoriatická artritida, pseudodna, systémový lupus erythematodes nebo kloubní postižení způsobená chemoterapií, radioterapií, chronickou otravou olovem, akutní obstrukční nefropatií apod.;
4. B-ultrazvuk naznačující nebo podezřelý z močových kamenů do 4 týdnů před randomizací;
5. Záchvat dny do 2 týdnů před randomizací;
6. Anamnéza aktivního peptického vředu do 1 roku před screeningem a během screeningového období, nebo aktivní peptický vřed při screeningu;
7. Anamnéza xantinurie;
8. Trpící maligními nádory, nebo anamnéza maligních nádorů do 5 let před screeningem (s výjimkou léčených nemelanomových kožních karcinomů bez známek recidivy a resekované cervikální intraepiteliální neoplazie);
9. Anamnéza chronických nebo recidivujících infekcí do 1 roku před screeningem a během screeningového období; nebo závažné infekce (včetně, ale nejen, hepatitidy, sepse, pneumonie, pyelonefritidy apod.) nebo infekce vedoucí k hospitalizaci do 3 měsíců před screeningem a během screeningového období; nebo infekce léčené intravenózními antibiotiky do 2 týdnů před randomizací; nebo otevřené drenážní rány nebo vředy při screeningu a během screeningového období;
10. Subjekty vyžadující systémovou léčbu imunosupresivy;
11. Minulé nebo současné středně těžké až těžké městnavé srdeční selhání (Newyorská srdeční asociace třída III nebo IV);
12. Infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, perkutánní transluminální koronární angioplastika, koronární bypass, mozkový infarkt, mozkové krvácení, subarachnoidální krvácení, přechodný ischemický atak a další kardiovaskulární a cerebrovaskulární příhody vedoucí k hospitalizaci do 1 roku před screeningem a během screeningového období;
13. Špatně kontrolovaná hypertenze při screeningu a během screeningového období [klidový systolický krevní tlak (SBP) ≥ 180 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak (DBP) ≥ 110 mmHg, potvrzeno přeměřením];
14. Komplikované jinými závažnými nebo špatně kontrolovanými onemocněními;
15. Velký chirurgický výkon provedený do 3 měsíců před screeningem a během screeningového období, nebo nezotavení po operaci, nebo plán podstoupit velký chirurgický výkon během studie;
16. Darování krve (nebo ztráta krve) s objemem ≥ 400 ml, nebo transfuze krve přijatá do 3 měsíců před screeningem a během screeningového období;
17. Jiné podmínky, které vyšetřovatelé považují za nevhodné pro účast v této studii.

4. Užívání kterýchkoli z následujících léků nebo účast v klinických hodnoceních:

1. Účast v jakémkoli klinickém hodnocení zkoumaných léků (včetně zkoumaných vakcín) a užívání zkoumaných léků do 3 měsíců před screeningem nebo do 5 poločasů zkoumaného léku (podle toho, co je delší);
2. Účast v jakémkoli klinickém hodnocení lékařských přístrojů do 3 měsíců před screeningem (kromě subjektů, které neprošly screeningem);
3. Užívání jiných léků snižujících hladinu urátů (alopurinol, probenecid, benzbromaron, dotinurad, rekombinantní urát oxidáza) do 4 týdnů před screeningem;
4. Užívání léků, které interagují s febuxostatem (theofylin, azathioprin, merkaptopurin) do 4 týdnů před screeningem;
5. Denní dávka aspirinu přesahující 100 mg nebo nestabilní dávkování do 4 týdnů před screeningem;
6. Užívání jakýchkoli diuretik do 2 týdnů před randomizací;
7. Užívání blokátorů receptoru angiotenzinu II (např. losartan), blokátorů kalciových kanálů (např. amlodipin), fibrátových hypolipidemik (např. fenofibrát), statinových hypolipidemik (např. atorvastatin), klofibrátu, acetohexamidu nebo inhibitorů sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2) (např. empagliflozin) s nestabilním dávkováním do 2 týdnů před randomizací.