Effektiviteten och säkerheten hos SHR4640-tabletter i kombination med 40 mg febuxostat-tabletter vid behandling av primär gout och hyperurikemi

Inklusionskriterier:

1. Har frivilligt undertecknat det informerade samtycket, förstått studieprocedurer och metoder och är villig att genomföra studien strikt enligt kliniska prövningsprotokollet;
2. Screeningålder ska vara 18-75 år (inklusive båda gränserna), man eller kvinna;
3. Tar febuxostat i stabil dos av 40 mg/dag i ≥6 veckor före randomisering; har fastande serumurinsyrenivå ≥390 µmol/L vid första mätningen, och en upprepad fastande serumurinsyrenivå ≥360 µmol/L efter att ha tagit febuxostat 40 mg/dag stabilt i ≥2 veckor under screening och instegsperioden;
4. Uppfyller goutklassificeringskriterierna framtagna av American College of Rheumatology (ACR) 1977 eller de gemensamma goutklassificeringskriterierna framtagna av American College of Rheumatology och European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) 2015;
5. Kroppsmassaindex (BMI) mellan 18 kg/m² och 35 kg/m².

Exklusionskriterier:

-

Deltagare som uppfyller något av följande villkor kommer att uteslutas:

1. Allmänna förhållanden:

1. Gravida eller ammande kvinnor;
2. Kvinnor i fertil ålder eller män (förutom de vars partner är infertila) som vägrar använda eller använder medicinskt ej godkända hög-effektiva preventivmedel inom 6 månader (för kvinnor) eller 3 månader (för män) från screening till sista dosen av studieläkemedlet;
3. Genomsnittligt dagligt alkoholintag överstigande 14 g för kvinnor (t.ex. 145 ml vin, 497 ml öl eller 43 ml lågalkoholhaltig sprit) eller överstigande 28 g för män (t.ex. 290 ml vin, 994 ml öl eller 86 ml lågalkoholhaltig sprit) inom 1 månad före screening;
4. Drogmissbrukare;
5. Deltagare med dålig följsamhet bedömd av utredare, som kan påverka säkerhets- och effektutvärderingen av studieläkemedlet.

2. Följande laboratorieavvikelser inom 4 veckor före randomisering:

1. Alaninaminotransferas (ALT) och/eller aspartataminotransferas (AST) och/eller total bilirubin (TBIL) > 2 gånger övre normalgräns (ULN);
2. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) < 45 ml/(min×1,73m²) beräknad med Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-formeln baserat på serumkreatininnivå;
3. Glykerat hemoglobin (HbA1c) ≥ 8%;
4. Aktiv hepatit B [positivt hepatit B ytantigen (HBsAg) och hepatit B virus deoxiribonukleinsyra (HBV-DNA) över normalområdet], eller positivt anti-hepatit C virus (HCV)-antikropp, eller positivt mänskligt immunbristvirus (HIV)-antikropp, eller positivt syfilisantikroppstest;
5. Vita blodkroppar < 3,0×10⁹/L, och/eller hemoglobin < 90 g/L, och/eller trombocyter < 80×10⁹/L;
6. Förlängd QTcF-intervall bekräftat genom upprepat 12-avlednings elektrokardiogram (EKG) (QTcF > 450 ms).

3. Tidigare eller samtidig sjukdomshistoria med något av följande:

1. Överkänslighet mot SHR4640 eller någon komponent i SHR4640, eller tidigare intolerans eller kontraindikation mot febuxostat eller citrat;
2. Sekundär hyperurikemi orsakad av tumörer, kronisk njursjukdom, hematologiska sjukdomar, läkemedel eller andra orsaker;
3. Andra ledförändringar som utredare bedömer kan förväxlas med giktsartrit, såsom reumatoid artrit, suppurativ artrit, traumatisk artrit, psoriatisk artrit, pseudogikt, systemisk lupus erythematosus, eller ledförändringar orsakade av kemoterapi, strålbehandling, kronisk blyförgiftning, akut obstruktiv nefropati, etc.;
4. B-ultraljud som tyder på eller misstänker urinvägsstenar inom 4 veckor före randomisering;
5. Giktutbrott inom 2 veckor före randomisering;
6. Tidigare aktiv peptisk ulcus inom 1 år före screening och under screeningsperioden, eller aktiv peptisk ulcus vid screening;
7. Tidigare xantinuri;
8. Lider av maligna tumörer, eller tidigare maligna tumörer inom 5 år före screening (förutom behandlade icke-melanom hudcancer utan tecken på återfall och bortopererad cervikal intraepitelial neoplasi);
9. Tidigare kroniska eller återkommande infektioner inom 1 år före screening och under screeningsperioden; eller svåra infektioner (inklusive men inte begränsat till hepatit, sepsis, pneumoni, pyelonefrit, etc.) eller infektioner som lett till sjukhusvistelse inom 3 månader före screening och under screeningsperioden; eller infektioner behandlade med intravenösa antibiotika inom 2 veckor före randomisering; eller öppna dränerande sår eller ulcer vid screening och under screeningsperioden;
10. Deltagare som kräver systemisk behandling med immunosuppressiva läkemedel;
11. Tidigare eller nuvarande måttlig till svår kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass III eller IV);
12. Myokardinfarkt, instabil angina pectoris, perkutan transluminal koronar angioplasti, koronararteriell bypasskirurgi, cerebral infarkt, cerebral blödning, subaraknoidalblödning, transient ischemisk attack, och andra kardiovaskulära och cerebrovaskulära händelser som lett till sjukhusvistelse inom 1 år före screening och under screeningsperioden;
13. Dåligt kontrollerad hypertoni vid screening och under screeningsperioden [vilsystoliskt blodtryck (SBP) ≥ 180 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck (DBP) ≥ 110 mmHg, bekräftat genom återundersökning];
14. Komplicerad med andra svåra eller dåligt kontrollerade sjukdomar;
15. Större kirurgi utförd inom 3 månader före screening och under screeningsperioden, eller ej återhämtad efter kirurgi, eller planerad större kirurgi under studien;
16. Blodgivning (eller blodförlust) med volym ≥ 400 ml, eller blodtransfusion erhållen inom 3 månader före screening och under screeningsperioden;
17. Andra förhållanden som utredare bedömer olämpliga för deltagande i denna studie.

4. Användning av något av följande läkemedel eller deltagande i kliniska prövningar:

1. Deltagande i någon klinisk prövning av undersökningsläkemedel (inklusive undersökningsvacciner) och användning av undersökningsläkemedel inom 3 månader före screening eller inom 5 halveringstider av undersökningsläkemedlet (vilket som är längre);
2. Deltagande i någon klinisk prövning av medicintekniska produkter inom 3 månader före screening (exklusive deltagare som misslyckades med screening);
3. Användning av andra urinsyresänkande läkemedel (allopurinol, probenecid, benzbromaron, dotinurad, rekombinant uratoxidas) inom 4 veckor före screening;
4. Användning av läkemedel som interagerar med febuxostat (teofyllin, azatioprin, merkaptopurin) inom 4 veckor före screening;
5. Daglig aspirindos överstigande 100 mg eller instabil dos inom 4 veckor före screening;
6. Användning av något diuretikum inom 2 veckor före randomisering;
7. Användning av angiotensin II-receptorblockerare (t.ex. losartan), kalciumkanalblockerare (t.ex. amlodipin), fibratlipidsänkande läkemedel (t.ex. fenofibrat), statinlipidsänkande läkemedel (t.ex. atorvastatin), klofibrat, acetohexamid, eller natrium-glukos kotransportör 2 (SGLT2)-hämmare (t.ex. empagliflozin) med instabila doser inom 2 veckor före randomisering.