CTX-009:n turvallisuus ja teho yksin tai yhdessä CTX-471:n kanssa toistuvassa glioblastoomassa

Osallistumiskriteerit:

• Histologisesti tai radiografisesti vahvistettu toistuva CNS WHO-luokan 4 IDH-villityypin gliooma, joka on saanut standardihoidon, mukaan lukien sädehoito, kemoterapia ja/tai kasvainta hoitavat kentät. Enintään 2 toistumista sallitaan.
• Vähintään 18 vuoden ikäinen.
• KPS-toimintakyky ≥ 60 %

• Riittävä luuydin- ja elinten toiminta alla määriteltynä:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,0 K/µl
  • Trombosyytit ≥ 75 K/µl
  • Hemoglobiini ≥ 8,0 g/dl
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × IULN, ellei epäillä tai ole dokumentoitua historiaa Gilbertin oireyhtymästä, jolloin ≤ 2,5 × IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × IULN
  • Kreatiniinipuhdistus > 30 ml/min Cockcroft-Gaultin kaavalla
  • Virtsan proteiini : kreatiniini -suhde (UPCR) < 300 mg/g
• CTX-009:n ja CTX-471:n vaikutukset kehittyvään ihmisalkioon ovat tuntemattomia. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on sovittava käyttävänsä riittävää ehkäisyä ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimuksen ajan ja 4 kuukautta tutkimushoidon päätyttyä. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee raskautta osallistuessaan tähän tutkimukseen tai mies epäilee isyytensä, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärilleen.
• Kaikkien aikaisempien syöpähoidon myrkyllisyyksien ratkaisu tai vakaa hallinta lääkinnällisellä hoidolla ≤ asteen 1 mukaan NCI-CTCAE v5.0. Jos potilaalla on tehty suuri leikkaus, leikkauksesta on kuluttava 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Kortikosteroidien ja kouristuslääkkeiden vakaa tai laskeva annos 7 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Ryhmälle 2: sallitaan enintään 2 mg päivittäinen deksametasoni-annos tai vastaava tutkimuslääkkeen aloitushetkellä.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa IRB-hyväksytty kirjallinen tietoon perustuva suostumusasiakirja. Lailliset edustajat voivat allekirjoittaa ja antaa tietoon perustuvan suostumuksen tutkimukseen osallistuvien puolesta.
• Potilaat voivat saada palliatiivista hoitoa toistuvaan tautiin ennen tutkimukseen osallistumista leikkauksella tai laserlämpöablatiolla, mutta heidän on odotettava vähintään 4 viikkoa toimenpiteen jälkeen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista ja heidän on toipunut kaikista toimenpiteeseen liittyvistä komplikaatioista.

Poissulkemiskriteerit:

• Edistynyt aiemmalla anti-VEGF-A -hoidolla (esim. bevatsimumabi) tai kehittynyt kliinisesti merkittävä haittareaktio mihin tahansa anti-VEGF-hoitoon (esim. bevatsimumabi, regorafenibi), joka johti hoidon keskeyttämiseen. Aiempi matala-annoksinen anti-VEGF-hoito oireellisen vasogeenisen turvotuksen tai sädehoitonekroosin hoidossa on sallittu, mikäli etenevää tautia ei havaittu anti-VEGF-lääkityksen aikana eikä hoitoa tarvita jatkuvaan oireiden hallintaan. 4 viikon pesu-aika viimeisestä matala-annoksisen anti-VEGF-hoidon annoksesta vaaditaan.
• Aiempi systeeminen syöpähoito, mukaan lukien: tutkimuslääkkeet tai immunoterapia 4 viikon sisällä (voidaan harkita 2 viikon väliä lääkkeille, joiden tunnetut 5 puoliintumisaikaa < 14 päivää, keskusteltuaan tutkimuksen päätutkijan kanssa); kemoterapia 4 viikon sisällä (6 viikkoa BCNU:lle tai CCNU:lle); tai kohdennettu hoito 2 viikon sisällä ennen hoitoa.

Huomio: osallistujien on toiputtava kaikista kliinisesti merkittävistä haittavaikutuksista aiemmista hoidoista ≤ asteen 1 tai perustasolle. Tämä ei sisällä hoitavan lääkärin arvioimia kliinisesti merkityksettömiä haittavaikutuksia (esim. kaljuus). Osallistujat, joilla on ≤ asteen 2 endokriiniset haittavaikutukset, jotka vaativat hoitoa tai hormonihoitoa, ovat kelpoisia, jos ne ovat hallinnassa (esim. kliinisesti oireettomia) vakaalla korvaushoidon annoksella.

• Aspiriinin, NSAID:ien tai muiden verihiutaleiden estolääkkeiden käyttö 7 päivän sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta. Näiden lääkkeiden säännöllistä käyttöä (esim. päivittäin) tulisi välttää tutkimushoidon aikana.
• Täysiannoksisten suun kautta tai injektiolla annettavien antikoagulanttien tai trombolyyttien käyttö terapeuttisiin tarkoituksiin 7 päivän sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta. DOAC:ien, kuten apiksabaani tai edoksabaani, tai LMWH:n profylaktinen annostelu laskimokatetrojen patenssin ylläpitämiseksi on sallittua (DOAC:ia suositaan LMWH:n sijaan).
• Anamneesissa aivokudos- tai alalaskimokalvonalainen verenvuoto. Anamneesissa verenvuotoon liittyvä tai gastroenterologinen sairaus, mukaan lukien aktiivinen verenvuoto, verenvuototaipumus, koagulopatia tai kasvain suurissa valtimossa. Anamneesissa kliinisesti merkittävä gastroenterologinen sairaus, kuten mahahaava, GI-verenvuoto, GI- tai ei-GI-fisteli, perforaatio, vatsaontelon absessi, ihon läpi menevät dreenit, GI-tukoksen kliiniset oireet ja merkit, tarve parenteraaliselle nesteytykselle tai ravinnolle tai tulehduksellinen suolistosairaus (IBD).
• Anamneesissa selittämätön korkean riskin tromboemboliatapahtuma.

• Anamneesissa seuraavat sydän- ja verisuonitaudit viimeisen 5 vuoden aikana (tapauskohtaista arviointia voidaan harkita keskusteltuaan tutkimuksen päätutkijan kanssa):

  • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, joka vastaa NYHA-luokituksen luokkaa II tai korkeampaa tai < 50 % LVEF
  • Hallitsematon verenpaine (140/90 mmHg huolimatta parhaasta hoidosta, mukaan lukien verenpainelääkkeet). Valkotakkihypertensio ei ole poissulkeva tekijä.
  • Hypertensiivinen kriisi tai ennalta oleva hypertensiivinen enkefalopatia
  • Keuhkoverenpainetauti
  • Sydäninfarkti
  • Hallitsematon rytmihäiriö
  • Epävakaa rintakipu
• Merkittävät verisuonitaudit (esim. aortan aneurysma, joka vaatii leikkausta, tai äskettäinen ääreisvaltimotromboosi) 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen osallistumista
• Ryhmälle 2: Aiempi hoito muilla tutkimuslääkkeillä, jotka kohdistuvat immuunio-onkologisiin hoitoihin CD137:ää (4-1BB) vastaan.
• Ryhmälle 2: Systeeminen hoito ei-steroidisilla immunosupressiivisilla aineilla 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta. Potilaat, joilla on aiempi historia autoimmuunisairaudesta, joka ei vaadi immunosupressiivista hoitoa, voivat olla kelpoisia keskusteltuaan tutkimuksen päätutkijan kanssa. Topikaaliset, nenän kautta, silmään tai hengitysteitse annettavat kortikosteroidit ja fysiologinen korvaushoito lisämunuaisen vajaatoiminnan potilaille ovat sallittuja.
• Aiempi kiinteän elimen tai hematopoeeettisen solun siirto.
• Ryhmälle 2: On saanut elävän tai elävän heikennetyn rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta. Huomio: tapporokotteiden antaminen on sallittua.
• Aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain, jonka luonnollinen historia voi häiritä tutkimushoidon turvallisuuden tai tehon arviointia. Potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain, joka EI täytä tätä määritelmää, ovat kelpoisia tähän tutkimukseen.
• Anamneesissa allergisia reaktioita, joita on pidetty CTX-009:n tai CTX-471:n kaltaisten kemiallisesti tai biologisesti samankaltaisten yhdisteiden aiheuttamina.
• Aktiivinen hallitsematon kouristussairaus.
• Aktiivinen hallitsematon samanaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: infektio, verenpaine, avoin haava(t) tai sydämen rytmihäiriö. Krooniset sairaudet, jotka ovat hallinnassa (esim. kliinisesti oireettomia) suun kautta annettavilla lääkkeillä, ovat sallittuja.
• Raskaana oleva ja/tai imettävä. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän sisällä ensimmäisestä annoksesta ryhmälle 1 tai 72 tunnin sisällä ensimmäisestä annoksesta ryhmälle 2.
• HIV-tartunta, jos ei ole tehokkaalla anti-retroviraalisella hoidolla, jolla on havaitsematon viruskuorma 6 kuukautta. HIV-potilaat, jotka saavat tehokasta anti-retroviraalista hoitoa ja joilla on ollut havaitsematon viruskuorma vähintään 6 kuukautta, ovat kelpoisia. HIV-testaus ei ole vaadittu, jos ei ole tunnettua tartuntahistoriaa.
• Kroonisen hepatiitti B -viruksen (HBV) todisteet, jotka ovat havaittavissa tukihoidossa. Potilaat, joilla on kroonisen HBV-tartunnan todisteet ja havaitsematon HBV-viruskuorma tukihoidossa, ovat kelpoisia. HBV-testaus ei ole vaadittu, jos ei ole tunnettua tartuntahistoriaa.
• Hepatitis C -viruksen (HCV) tartunnan historia, jota ei ole parannettu tai jolla on havaittava viruskuorma. Potilaat, joilla on HCV-historia, joka on hoidettu ja parannettu, ovat kelpoisia. HCV-tartunnan potilaat, jotka ovat tällä hetkellä hoidossa ja joilla on havaitsematon HCV-viruskuorma, ovat kelpoisia. HCV-testaus ei ole vaadittu, jos ei ole tunnettua tartuntahistoriaa.