Seguridad y eficacia de CTX-009 con o sin CTX-471 para el glioblastoma recurrente

Criterios de inclusión:

• Glioma recurrente del SNC grado 4 de la OMS con IDH salvaje confirmado histológica o radiográficamente tras tratamiento estándar que incluya radioterapia, quimioterapia y/o campos de tratamiento tumoral. No se permiten más de 2 recurrencias.
• Al menos 18 años de edad.
• Estado funcional KPS ≥ 60%

• Función adecuada de la médula ósea y de los órganos según se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.0 K/cumm
  • Plaquetas ≥ 75 K/cumm
  • Hemoglobina ≥ 8.0 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1.5 x LSN, a menos que haya sospecha o antecedentes documentados de síndrome de Gilbert, en cuyo caso ≤ 2.5 x LSN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5 x LSN
  • Aclaramiento de creatinina > 30 mL/min mediante Cockcroft-Gault
  • Relación proteína en orina : creatinina (UPCR) < 300 mg/g
• Los efectos de CTX-009 y CTX-471 en el feto humano en desarrollo son desconocidos. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar anticoncepción adecuada antes de la entrada al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 4 meses después de la finalización del tratamiento del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, o si un hombre sospecha que ha engendrado un hijo, debe informar a su médico tratante inmediatamente.
• Resolución, o control estable con manejo médico, de todas las toxicidades previas de terapia anticancerosa a ≤ grado 1 según NCI-CTCAE v5.0. Si el paciente ha tenido cirugía mayor, deben haber transcurrido 4 semanas desde la fecha de la cirugía y la primera dosis del/los fármaco(s) del estudio.
• Dosis estable o decreciente de corticosteroides y medicamentos antiepilépticos durante 7 días antes del inicio del/los fármaco(s) del estudio. Para el Brazo 2: se permite una dosis máxima diaria de 2 mg de dexametasona o equivalente al momento de la iniciación del/los fármaco(s) del estudio.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado escrito aprobado por el CEI. Los representantes autorizados legalmente pueden firmar y dar el consentimiento informado en nombre de los participantes del estudio.
• Los pacientes pueden recibir tratamiento paliativo para la enfermedad recurrente antes de la inscripción en el estudio con cirugía o ablación térmica por láser, pero deben esperar al menos 4 semanas después del procedimiento para iniciar el/los fármaco(s) del estudio y deben haberse recuperado de todas las complicaciones relacionadas con el procedimiento.

Criterios de exclusión:

• Haber progresado con terapia previa anti-VEGF-A (es decir, bevacizumab) o haber desarrollado una reacción adversa clínicamente significativa a cualquier terapia anti-VEGF (es decir, bevacizumab, regorafenib) que llevó a la discontinuación del tratamiento. Se permite el tratamiento previo con terapia anti-VEGF a dosis bajas para el manejo de edema vasogénico sintomático o necrosis por radiación, siempre que no se haya observado progresión mientras se recibía tratamiento con el agente anti-VEGF, y no sea necesario para el control continuo de los síntomas. Se requiere un período de lavado de 4 semanas desde la última dosis de terapia anti-VEGF a dosis bajas.
• Terapia sistémica anticancerosa previa que incluya: agentes en investigación o inmunoterapia dentro de las 4 semanas (se puede considerar un intervalo de 2 semanas para agentes con 5 vidas medias conocidas <14 días tras discusión con el IP del estudio); quimioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para BCNU o CCNU); o terapia dirigida dentro de las 2 semanas previas al tratamiento.

Nota: los participantes deben haberse recuperado de todos los EA clínicamente significativos debidos a terapias previas a ≤ grado 1 o línea base. Esto no incluye EA considerados no clínicamente significativos por el médico tratante (es decir, alopecia). Los participantes con EA relacionados con el sistema endocrino ≤ grado 2 que requieren tratamiento o reemplazo hormonal son elegibles si están controlados (es decir, clínicamente asintomáticos) con una dosis estable de terapia de reemplazo.

• Uso de aspirina, AINE u otros agentes antiplaquetarios dentro de los 7 días de la iniciación del/los fármaco(s) del estudio. Debe evitarse el uso regular (es decir, diario) de estos agentes mientras se está en tratamiento del estudio.
• Uso de anticoagulantes orales o parenterales a dosis completa o agentes trombolíticos con fines terapéuticos dentro de los 7 días de la iniciación del/los fármaco(s) del estudio. Se permite la dosificación profiláctica de DOAC, como apixaban o edoxaban, o HBPM para la permeabilidad de los dispositivos de acceso venoso (se prefiere DOAC sobre HBPM).
• Antecedentes de hemorragia intraparenquimatosa o subdural. Antecedentes de enfermedad hemorrágica o gastroenterológica que incluya hemorragia activa, diátesis hemorrágica, coagulopatía o tumor en grandes arterias. Antecedentes de enfermedad gastroenterológica clínicamente significativa, como úlcera péptica, sangrado gastrointestinal, fístula GI o no GI, perforación, absceso abdominal, drenajes percutáneos, síntomas clínicos y signos de obstrucción GI, necesidad de hidratación o nutrición parenteral, o enfermedad inflamatoria intestinal (EII).
• Antecedentes de eventos tromboembólicos de alto riesgo no provocados.

• Antecedentes de las siguientes enfermedades cardiovasculares en los últimos 5 años (se puede considerar una evaluación caso por caso en consulta con el IP del estudio):

  • Insuficiencia cardíaca congestiva que corresponda a Clase II o una clase superior según la clasificación NYHA o FEVI < 50%
  • Hipertensión no controlada (140/90 mmHg a pesar del mejor cuidado que incluya medicamentos antihipertensivos). La hipertensión de bata blanca no es excluyente.
  • Crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva preexistente
  • Hipertensión pulmonar
  • Infarto de miocardio
  • Arritmia no controlada
  • Angina inestable
• Enfermedades vasculares significativas (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiera cirugía o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses previos a la entrada al estudio
• Para el Brazo 2: Tratamiento previo con otras terapias de inmuno-oncología en investigación dirigidas a CD137 (4-1BB).
• Para el Brazo 2: Terapia sistémica con agentes inmunosupresores no esteroideos dentro de los 7 días previos a la primera dosis. Los pacientes con antecedentes previos de enfermedad autoinmune que no requiera terapia inmunosupresora pueden ser elegibles tras discusión con el IP del estudio. Se permiten corticosteroides tópicos, intranasales, intraoculares o inhalados y reemplazo fisiológico para pacientes con insuficiencia suprarrenal.
• Trasplante previo de órgano sólido o células hematológicas.
• Para el Brazo 2: Ha recibido una vacuna viva o atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis. Nota: se permite la administración de vacunas inactivadas.
• Neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen en investigación. Los pacientes con neoplasia maligna previa o concurrente que NO cumpla esa definición son elegibles para este ensayo.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a CTX-009 o CTX-471.
• Trastorno convulsivo activo no controlado.
• Enfermedad intercurrente activa no controlada que incluya, pero no se limite a: infección, hipertensión, herida(s) abierta(s) o arritmia cardíaca. Se permiten enfermedades crónicas controladas (es decir, clínicamente asintomáticas) con medicamentos orales.
• Embarazada y/o en período de lactancia. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días de la primera dosis para el Brazo 1 o 72 horas de la primera dosis para el Brazo 2.
• Infección por VIH si no está en terapia antirretroviral efectiva con carga viral indetectable durante 6 meses. Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral efectiva y han tenido una carga viral indetectable durante al menos 6 meses son elegibles. No se requiere prueba de VIH en ausencia de antecedentes conocidos de infección.
• Evidencia de virus de la hepatitis B (VHB) crónico que sea detectable con terapia supresora. Los pacientes con evidencia de infección crónica por VHB con carga viral de VHB indetectable con terapia supresora son elegibles. No se requiere prueba de VHB en ausencia de antecedentes conocidos de infección.
• Antecedentes de infección por virus de la hepatitis C (VHC) que no haya sido curada o que tenga una carga viral detectable. Los pacientes con antecedentes de VHC que ha sido tratado y curado son elegibles. Los pacientes con infección por VHC que actualmente están en tratamiento y tienen una carga viral de VHC indetectable son elegibles. No se requiere prueba de VHC en ausencia de antecedentes conocidos de infección.