Bezpieczeństwo i skuteczność preparatu CTX-009 w monoterapii lub w skojarzeniu z CTX-471 w nawrotowym glejaku wielopostaciowym

Kryteria włączenia:

• Histologicznie lub radiologicznie potwierdzony nawracający glejak WHO stopnia 4 z dzikim typem IDH po standardowym leczeniu obejmującym radioterapię, chemioterapię i/lub pola terapeutyczne. Dopuszcza się nie więcej niż 2 nawroty.
• Wiek co najmniej 18 lat.
• Stan sprawności KPS ≥ 60%.

• Odpowiednia czynność szpiku kostnego i narządów zgodnie z poniższymi definicjami:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,0 K/μl
  • Płytki krwi ≥ 75 K/μl
  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl
  • Całkowita bilirubina ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN), chyba że podejrzewa się lub udokumentowano zespół Gilberta, w takim przypadku ≤ 2,5 × GGN
  • AspAT (SGOT)/AlAT (SGPT) ≤ 2,5 × GGN
  • Klirens kreatyniny > 30 ml/min wg Cockcrofta-Gaulta
  • Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) < 300 mg/g
• Wpływ CTX-009 i CTX-471 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji przed rozpoczęciem badania, przez cały okres uczestnictwa w badaniu oraz przez 4 miesiące po zakończeniu leczenia badawczego. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa ciążę podczas uczestnictwa w tym badaniu lub jeśli mężczyzna podejrzewa, że spłodził dziecko, musi natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego.
• Ustąpienie lub stabilna kontrola wszystkich wcześniejszych toksyczności leczenia przeciwnowotworowego do ≤ stopnia 1 wg NCI-CTCAE v5.0 przy pomocy leczenia medycznego. Jeśli pacjent przeszedł poważną operację, od daty operacji do pierwszej dawki leku(ów) badawczego(ych) musi upłynąć 4 tygodnie.
• Stabilna lub zmniejszająca się dawka kortykosteroidów i leków przeciwdrgawkowych przez 7 dni przed rozpoczęciem leku(ów) badawczego(ych). Dla ramienia 2: dopuszcza się maksymalnie 2 mg dziennej dawki deksametazonu lub ekwiwalentu w momencie rozpoczęcia leku(ów) badawczego(ych).
• Zdolność do zrozumienia i chęć podpisania dokumentu świadomej zgody zatwierdzonego przez komisję bioetyczną. Prawnie upoważnieni przedstawiciele mogą podpisać i wyrazić świadomą zgodę w imieniu uczestników badania.
• Pacjenci mogą otrzymywać leczenie paliatywne z powodu choroby nawrotowej przed włączeniem do badania za pomocą operacji lub laserowej ablacji termicznej, ale muszą odczekać co najmniej 4 tygodnie po zabiegu, aby rozpocząć lek(i) badawczy(e), i muszą wyzdrowieć ze wszystkich powikłań związanych z zabiegiem.

Kryteria wykluczenia:

• Postęp choroby podczas wcześniejszej terapii anty-VEGF-A (np. bewacizumab) lub wystąpienie klinicznie istotnej reakcji niepożądanej na jakąkolwiek terapię anty-VEGF (np. bewacizumab, regorafenib), która doprowadziła do przerwania leczenia. Dopuszcza się wcześniejsze leczenie niskimi dawkami terapii anty-VEGF w celu opanowania objawowego obrzęku naczyniopochodnego lub martwicy popromiennej, pod warunkiem że nie odnotowano progresji podczas leczenia środkiem anty-VEGF i nie jest on potrzebny do dalszej kontroli objawów. Wymagany jest 4-tygodniowy okres wypłukania po ostatniej dawce niskodawkowej terapii anty-VEGF.
• Wcześniejsza ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa obejmująca: środki badawcze lub immunoterapię w ciągu 4 tygodni (można rozważyć 2-tygodniowy odstęp dla środków o znanym okresie półtrwania <14 dni po konsultacji z głównym badaczem); chemioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni dla BCNU lub CCNU); lub terapię celowaną w ciągu 2 tygodni przed leczeniem.

Uwaga: uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich klinicznie istotnych zdarzeń niepożądanych związanych z wcześniejszymi terapiami do ≤ stopnia 1 lub wartości wyjściowej. Nie dotyczy to zdarzeń niepożądanych uznanych przez lekarza prowadzącego za nieistotne klinicznie (np. łysienie). Uczestnicy z endokrynnymi zdarzeniami niepożądanymi ≤ stopnia 2 wymagającymi leczenia lub substytucji hormonalnej są uprawnieni, jeśli są kontrolowani (tj. klinicznie bezobjawowi) przy stabilnej dawce terapii zastępczej.

• Stosowanie aspiryny, NLPZ lub innych środków przeciwpłytkowych w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leku(ów) badawczego(ych). Regularne stosowanie (tj. codzienne) tych środków należy unikać podczas leczenia w badaniu.
• Stosowanie pełnych dawek doustnych lub parenteralnych antykoagulantów lub środków trombolitycznych w celach terapeutycznych w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leku(ów) badawczego(ych). Dopuszcza się profilaktyczne dawkowanie DOAC, takich jak apiksaban lub edoksaban, lub heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH) dla drożności urządzeń dostępu żylnego (preferowane są DOAC nad LMWH).
• Wywiad dotyczący krwawienia śródmózgowego lub podtwardówkowego. Wywiad dotyczący chorób związanych z krwawieniem lub gastroenterologicznych, w tym aktywnego krwawienia, skazy krwotocznej, koagulopatii lub guza w dużych tętnicach. Wywiad dotyczący klinicznie istotnej choroby gastroenterologicznej, takiej jak choroba wrzodowa, krwawienie z przewodu pokarmowego, przetoka żołądkowo-jelitowa lub nieżołądkowo-jelitowa, perforacja, ropień brzuszny, dreny przezskórne, kliniczne objawy i oznaki niedrożności przewodu pokarmowego, konieczność nawadniania lub żywienia pozajelitowego lub zapalna choroba jelit (IBD).
• Wywiad dotyczący nieprowokowanych wysokiego ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych.

• Wywiad dotyczący następujących chorób sercowo-naczyniowych w ciągu ostatnich 5 lat (można rozważyć ocenę indywidualną w konsultacji z głównym badaczem):

  • Niewydolność serca odpowiadająca klasie II lub wyższej w klasyfikacji NYHA lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%
  • Niekontrolowane nadciśnienie (140/90 mmHg pomimo optymalnej opieki, w tym leków przeciwnadciśnieniowych). Nadciśnienie białego fartucha nie jest wykluczające.
  • Przełom nadciśnieniowy lub wcześniej istniejąca encefalopatia nadciśnieniowa
  • Nadciśnienie płucne
  • Zawał mięśnia sercowego
  • Niekontrolowana arytmia
  • Niestabilna dławica piersiowa
• Znaczne choroby naczyniowe (np. tętniak aorty wymagający operacji lub niedawna zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
• Dla ramienia 2: Wcześniejsze leczenie innymi badanymi terapiami immuno-onkologicznymi ukierunkowanymi na CD137 (4-1BB).
• Dla ramienia 2: Ogólnoustrojowa terapia niesteroidowymi środkami immunosupresyjnymi w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką. Pacjenci z wcześniejszym wywiadem dotyczącym choroby autoimmunologicznej nie wymagającej terapii immunosupresyjnej mogą być uprawnieni po konsultacji z głównym badaczem. Dopuszcza się kortykosteroidy miejscowe, donosowe, dooczne lub wziewne oraz substytucję fizjologiczną u pacjentów z niewydolnością nadnerczy.
• Wcześniejszy przeszczep narządu stałego lub komórek hematopoetycznych.
• Dla ramienia 2: Otrzymanie żywej lub atenuowanej żywej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką. Uwaga: dopuszcza się podanie zabitych szczepionek.
• Wcześniejszy lub współistniejący nowotwór, którego naturalny przebieg może zakłócać ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności schematu badawczego. Pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem, który NIE spełnia tej definicji, są uprawnieni do tego badania.
• Wywiad dotyczący reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do CTX-009 lub CTX-471.
• Aktywny, niekontrolowany zespół napadowy.
• Aktywna, niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym, ale nie tylko: infekcja, nadciśnienie, otwarta(e) rana(y) lub arytmia serca. Dopuszcza się choroby przewlekłe kontrolowane (tj. klinicznie bezobjawowe) za pomocą leków doustnych.
• Ciaża i/lub karmienie piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test ciążowy z surowicy w ciągu 7 dni od pierwszej dawki dla ramienia 1 lub 72 godzin od pierwszej dawki dla ramienia 2.
• Zakażenie HIV, jeśli nie jest prowadzona skuteczna terapia antyretrowirusowa z niewykrywalnym wiremią przez 6 miesięcy. Pacjenci z HIV, którzy otrzymują skuteczną terapię antyretrowirusową i mieli niewykrywalny wiremię przez co najmniej 6 miesięcy, są uprawnieni. Testowanie na HIV nie jest wymagane przy braku znanego wywiadu zakażenia.
• Dowody przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), które jest wykrywalne podczas terapii supresyjnej. Pacjenci z dowodami przewlekłego zakażenia HBV z niewykrywalnym wiremią HBV podczas terapii supresyjnej są uprawnieni. Testowanie na HBV nie jest wymagane przy braku znanego wywiadu zakażenia.
• Wywiad dotyczący zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), które nie zostało wyleczone lub ma wykrywalny wiremię. Pacjenci z wywiadem HCV, które zostało wyleczone, są uprawnieni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie leczeni i mają niewykrywalny wiremię HCV, są uprawnieni. Testowanie na HCV nie jest wymagane przy braku znanego wywiadu zakażenia.