Sikkerhed og effektivitet af CTX-009 med eller uden CTX-471 til tilbagevendende glioblastom

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller radiografisk bekræftet tilbagevendende CNS WHO grad 4 IDH wild-type gliom efter standardbehandling inklusive stråleterapi, kemoterapi og/eller tumorbehandlingsfelter. Maksimalt 2 tilbagefald er tilladt.
• Mindst 18 år gammel.
• KPS performance status ≥ 60%

• Tilstrækkelig knoglemarv- og organfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofil antal ≥ 1,0 K/cumm
  • Thrombocytter ≥ 75 K/cumm
  • Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x IULN, medmindre der er mistanke om eller dokumenteret historie for Gilberts syndrom, hvor ≤ 2,5 x IULN er tilladt
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Kreatinin clearance > 30 mL/min ved Cockcroft-Gault
  • Urin Protein : Kreatinin ratio (UPCR) < 300 mg/g
• Effekten af CTX-009 og CTX-471 på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge sikker prævention før studieindgang, i hele studiet og i 4 måneder efter afslutning af studiemedicin. Hvis en kvinde bliver gravid eller mistænker graviditet under studiet, eller en mand mistænker at han har avlet et barn, skal han/hun straks informere sin behandlende læge.
• Opløsning eller stabil kontrol med medicinsk behandling af alle tidligere kræftbehandlingstoksiciteter til ≤ grad 1 ifølge NCI-CTCAE v5.0. Hvis patienten har haft større kirurgi, skal der være gået 4 uger fra operationsdatoen til første dosis af studiemedicin(er).
• Stabil eller faldende dosis af kortikosteroider og antiepileptika i 7 dage før start af studiemedicin(er). For Arm 2: en maksimal daglig dosis på 2 mg dexamethason eller ækvivalent ved studiemedicin(er) start er tilladt.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et IRB-godkendt informeret samtykke. Juridisk autoriserede repræsentanter kan underskrive og give informeret samtykke på vegne af studiedeltagere.
• Patienter kan have modtaget palliativ behandling for tilbagevendende sygdom før studieindskrivning med kirurgi eller laser termisk ablation, men skal vente mindst 4 uger efter proceduren med at starte studiemedicin(er) og skal være kommet sig efter alle procedure-relaterede komplikationer.

Eksklusionskriterier:

• Har haft progression under tidligere anti-VEGF-A terapi (f.eks. bevacizumab) eller udviklet klinisk signifikant bivirkning til enhver anti-VEGF terapi (f.eks. bevacizumab, regorafenib) som førte til behandlingsafbrydelse. Tidligere behandling med lavdosis anti-VEGF terapi til styring af symptomatisk vasogen ødem eller strålenekrose er tilladt, så længe progression ikke blev noteret under behandling med anti-VEGF middel, og det ikke er nødvendigt for fortsat symptomatisk kontrol. Der kræves en 4-ugers udvaskning fra sidste dosis af lavdosis anti-VEGF terapi.
• Tidligere systemisk kræftbehandling inklusive: undersøgelsesmidler eller immunterapi inden for 4 uger (kan overveje 2 ugers interval for midler med kendte 5 halveringstider <14 dage efter diskussion med studie PI); kemoterapi inden for 4 uger (6 uger for BCNU eller CCNU); eller målrettet terapi inden for 2 uger før behandling.

Bemærk: deltagere skal være kommet sig fra alle klinisk signifikante AEs fra tidligere behandlinger til ≤ grad 1 eller baseline. Dette inkluderer ikke AEs vurderet som ikke klinisk signifikante af behandlende læge (f.eks. alopeci). Deltagere med endokrin-relaterede AEs ≤ grad 2 der kræver behandling eller hormonersættelse er berettigede hvis kontrolleret (dvs. klinisk asymptomatisk) på stabil dosis af erstatningsterapi.

• Brug af aspirin, NSAID'er eller andre antiplateletmidler inden for 7 dage før studiemedicin(er) start. Regelmæssig brug (dvs. daglig) af disse midler bør undgås under studiebehandling.
• Brug af fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler til terapeutiske formål inden for 7 dage før studiemedicin(er) start. Profylaktisk dosering af DOAC, såsom apixaban eller edoxaban, eller LMWH til vedligeholdelse af venøse adgangsenheder er tilladt (DOAC foretrækkes frem for LMWH).
• Historie med intraparenkymal eller subduraal blødning. Historie med blødningsrelateret eller gastroenterologisk sygdom inklusive aktiv blødning, hæmoragisk diatese, koagulopati eller tumor i store arterier. Historie med klinisk signifikant gastroenterologisk sygdom, såsom peptisk ulcus, GI-blødning, GI eller ikke-GI fistel, perforation, abdominalt abscess, perkutane dræn, kliniske symptomer og tegn på GI-obstruktion, behov for parenteral hydrering eller ernæring, eller inflammatorisk tarmsygdom (IBD).
• Historie med uopfordrede højrisiko tromboemboliske hændelser.

• En historie med følgende kardiovaskulære sygdomme inden for de sidste 5 år (en case-by-case vurdering kan overvejes i konsultation med studie PI):

  • Kongestiv hjertesvigt der svarer til klasse II eller højere under NYHA klassifikation eller < 50% af LVEF
  • Ukontrolleret hypertension (140/90 mmHg trods bedste behandling inklusive antihypertensiv medicin). Hvide frakke hypertension er ikke ekskluderende.
  • Hypertensiv krise eller præeksisterende hypertensiv encefalopati
  • Pulmonal hypertension
  • Myokardieinfarkt
  • Ukontrolleret arytmi
  • Ustabil angina
• Signifikant vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme der kræver kirurgi eller nylig perifer arterietrombose) inden for 6 måneder før studieindgang
• For Arm 2: Tidligere behandling med andre undersøgelsesmæssige immuno-onkologi terapier rettet mod CD137 (4-1BB).
• For Arm 2: Systemisk terapi med ikke-steroide immunsuppressive midler inden for 7 dage før første dosis. Patienter med tidligere historie af autoimmun sygdom der ikke kræver immunsuppressiv terapi kan være berettigede efter diskussion med studie PI. Topikale, intranasale, intraokulære eller inhalerede kortikosteroider og fysiologisk erstatning for patienter med binyrebarkinsufficiens er tilladt.
• Tidligere transplantation af solide organer eller hematologiske celler.
• For Arm 2: Har modtaget en levende eller levende-attenueret vaccine inden for 30 dage før første dosis. Bemærk: administration af dræbte vacciner er tilladt.
• Tidligere eller samtidig malignitet hvis naturlige forløb har potentiale til at forstyrre sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af undersøgelsesregimet. Patienter med tidligere eller samtidig malignitet der IKKE opfylder denne definition er berettigede til dette forsøg.
• En historie med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som CTX-009 eller CTX-471.
• Aktiv ukontrolleret krampesygdom.
• Aktiv ukontrolleret samtidig sygdom inklusive, men ikke begrænset til: infektion, hypertension, åbne sår eller hjertearytmi. Kroniske sygdomme kontrolleret (dvs. klinisk asymptomatisk) med oral medicin er tilladt.
• Gravid og/eller ammende. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum graviditetstest inden for 7 dage før første dosis for Arm 1 eller 72 timer før første dosis for Arm 2.
• HIV-infekteret hvis ikke på effektiv antiretroviral terapi med umålelig viral belastning i 6 måneder. Patienter med HIV der modtager effektiv antiretroviral terapi og har haft en umålelig viral belastning i mindst 6 måneder er berettigede. HIV-testning ikke påkrævet i fravær af kendt infektionshistorie.
• Evidens for kronisk hepatitis B virus (HBV) der er påviselig på suppresiv terapi. Patienter med evidens for kronisk HBV infektion med umålelig HBV viral belastning på suppresiv terapi er berettigede. HBV-testning ikke påkrævet i fravær af kendt infektionshistorie.
• Historie med hepatitis C virus (HCV) infektion der ikke er helbredt eller som har en påviselig viral belastning. Patienter med en historie af HCV der er behandlet og helbredt er berettigede. Patienter med HCV infektion der aktuelt er under behandling og har en umålelig HCV viral belastning er berettigede. HCV-testning ikke påkrævet i fravær af kendt infektionshistorie.