Segurança e Eficácia de CTX-009 Com ou Sem CTX-471 para Glioblastoma Recorrente

Critérios de Inclusão:

• Glioma recorrente do SNC, grau 4 da OMS, tipo selvagem para IDH, confirmado histológica ou radiograficamente, após tratamento padrão, incluindo radioterapia, quimioterapia e/ou campos de tratamento tumoral. São permitidas não mais do que 2 recorrências.
• Idade igual ou superior a 18 anos.
• Estado de desempenho KPS ≥ 60%

• Função adequada da medula óssea e dos órgãos, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,0 K/μL
  • Plaquetas ≥ 75 K/μL
  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN, exceto se houver suspeita ou histórico documentado de Síndrome de Gilbert, caso em que ≤ 2,5 x LSN
  • AST(TGO)/ALT(TGP) ≤ 2,5 x LSN
  • Clearance de creatinina > 30 mL/min por Cockcroft-Gault
  • Razão Proteína Urinária:Creatinina (UPCR) < 300 mg/g
• Os efeitos do CTX-009 e do CTX-471 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, mulheres em idade fértil e homens devem concordar em usar contraceção adequada antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e durante 4 meses após a conclusão do tratamento do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto participa neste estudo, ou se um homem suspeitar que gerou uma criança, deve informar imediatamente o seu médico tratante.
• Resolução, ou controlo estável com gestão médica, de todas as toxicidades anteriores da terapia anticancro para ≤ grau 1 segundo NCI-CTCAE v5.0. Se o doente tiver sido submetido a cirurgia maior, devem ter decorrido 4 semanas desde a data da cirurgia e a primeira dose do(s) fármaco(s) do estudo.
• Dose estável ou decrescente de corticosteroides e medicamentos antiepiléticos durante 7 dias antes do início do(s) fármaco(s) do estudo. Para o Braço 2: é permitida uma dose diária máxima de 2 mg de dexametasona ou equivalente no momento da iniciação do(s) fármaco(s) do estudo.
• Capacidade para compreender e disponibilidade para assinar um documento de consentimento informado escrito aprovado pelo CEIC. Representantes legalmente autorizados podem assinar e dar consentimento informado em nome dos participantes do estudo.
• Os doentes podem receber tratamento paliativo para doença recorrente antes da inscrição no estudo com cirurgia ou ablação térmica a laser, mas devem aguardar pelo menos 4 semanas após o procedimento para iniciar o(s) fármaco(s) do estudo e devem ter recuperado de todas as complicações relacionadas com o procedimento.

Critérios de Exclusão:

• Ter progredido sob terapia anterior anti-VEGF-A (ex., bevacizumabe) ou desenvolvido reação adversa clinicamente significativa a qualquer terapia anti-VEGF (ex., bevacizumabe, regorafenibe) que levou à descontinuação do tratamento. É permitido tratamento anterior com dose baixa de terapia anti-VEGF para gestão de edema vasogénico sintomático ou necrose por radiação, desde que não tenha sido observada progressão durante o tratamento com o agente anti-VEGF e não seja necessária para controlo contínuo dos sintomas. É necessário um período de washout de 4 semanas desde a última dose da terapia anti-VEGF de baixa dose.
• Terapia sistémica anticancro anterior incluindo: agentes investigacionais ou imunoterapia dentro de 4 semanas (pode considerar-se um intervalo de 2 semanas para agentes com 5 meias-vidas conhecidas <14 dias após discussão com o investigador principal do estudo); quimioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para BCNU ou CCNU); ou terapia dirigida dentro de 2 semanas antes do tratamento.

Nota: os participantes devem ter recuperado de todos os EA clinicamente significativos devido a terapias anteriores para ≤ grau 1 ou linha de base. Isto não inclui EA considerados não clinicamente significativos pelo médico tratante (ex., alopécia). Participantes com EA relacionados com o sistema endócrino ≤ grau 2 que necessitem de tratamento ou reposição hormonal são elegíveis se controlados (ex., clinicamente assintomáticos) com dose estável de terapia de reposição.

• Uso de aspirina, AINEs ou outros agentes antiplaquetários dentro de 7 dias do início do(s) fármaco(s) do estudo. O uso regular (ex., diário) destes agentes deve ser evitado durante o tratamento do estudo.
• Uso de anticoagulantes orais ou parenterais em dose completa ou agentes trombolíticos para fins terapêuticos dentro de 7 dias do início do(s) fármaco(s) do estudo. É permitida dose profilática de DOAC, como apixabano ou edoxabano, ou HBPM para permeabilidade de dispositivos de acesso venoso (dá-se preferência a DOAC em vez de HBPM).
• Histórico de hemorragia intraparenquimatosa ou subdural. Histórico de doença hemorrágica ou gastroenterológica, incluindo hemorragia ativa, diátese hemorrágica, coagulopatia ou tumor em grandes artérias. Histórico de doença gastroenterológica clinicamente significativa, como úlcera péptica, hemorragia gastrointestinal, fístula gastrointestinal ou não gastrointestinal, perfuração, abcesso abdominal, drenos percutâneos, sintomas e sinais clínicos de obstrução gastrointestinal, necessidade de hidratação ou nutrição parenteral, ou doença inflamatória intestinal (DII).
• Histórico de eventos tromboembólicos de alto risco não provocados.

• Um histórico das seguintes doenças cardiovasculares nos últimos 5 anos (pode ser considerada uma avaliação caso a caso em consulta com o investigador principal do estudo):

  • Insuficiência cardíaca congestiva que corresponde à Classe II ou a uma classe superior sob a classificação NYHA ou < 50% de FEVE
  • Hipertensão não controlada (140/90 mmHg apesar dos melhores cuidados, incluindo medicamentos anti-hipertensores). Hipertensão de bata branca não é excludente.
  • Crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva pré-existente
  • Hipertensão pulmonar
  • Enfarte do miocárdio
  • Arritmia não controlada
  • Angina instável
• Doenças vasculares significativas (ex., aneurisma da aorta que requeira cirurgia ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes da entrada no estudo
• Para o Braço 2: Tratamento anterior com outras terapias imunooncológicas investigacionais direcionadas ao CD137 (4-1BB).
• Para o Braço 2: Terapia sistémica com agentes imunossupressores não esteroides dentro de 7 dias antes da primeira dose. Doentes com histórico prévio de doença autoimune que não requeira terapia imunossupressora podem ser elegíveis após discussão com o investigador principal do estudo. São permitidos corticosteroides tópicos, intranasais, intraoculares ou inalados e reposição fisiológica para doentes com insuficiência adrenal.
• Transplante anterior de órgão sólido ou de células hematológicas.
• Para o Braço 2: Ter recebido uma vacina viva ou atenuada viva dentro de 30 dias antes da primeira dose. Nota: é permitida a administração de vacinas inativadas.
• Neoplasia maligna anterior ou concomitante cuja história natural tenha o potencial de interferir com a avaliação de segurança ou eficácia do regime investigacional. Doentes com neoplasia maligna anterior ou concomitante que NÃO cumpra essa definição são elegíveis para este ensaio.
• Um histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao CTX-009 ou CTX-471.
• Perturbação convulsiva ativa não controlada.
• Doença intercorrente ativa não controlada incluindo, mas não limitada a: infeção, hipertensão, ferida(s) aberta(s) ou arritmia cardíaca. São permitidas doenças crónicas controladas (ex., clinicamente assintomáticas) com medicamentos orais.
• Grávida e/ou a amamentar. Mulheres em idade fértil devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias da primeira dose para o Braço 1 ou 72 horas da primeira dose para o Braço 2.
• Infetado pelo VIH se não estiver em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetetável há 6 meses. Doentes com VIH que estejam a receber terapia antirretroviral eficaz e tenham tido carga viral indetetável durante pelo menos 6 meses são elegíveis. Teste de VIH não é necessário na ausência de histórico conhecido de infeção.
• Evidência de vírus da hepatite B (VHB) crónica que seja detetável sob terapia supressora. Doentes com evidência de infeção crónica por VHB com carga viral de VHB indetetável sob terapia supressora são elegíveis. Teste de VHB não é necessário na ausência de histórico conhecido de infeção.
• Histórico de infeção pelo vírus da hepatite C (VHC) que não tenha sido curada ou que tenha uma carga viral detetável. Doentes com histórico de VHC que tenha sido tratado e curado são elegíveis. Doentes com infeção por VHC que estejam atualmente em tratamento e tenham carga viral de VHC indetetável são elegíveis. Teste de VHC não é necessário na ausência de histórico conhecido de infeção.