Безопасность и эффективность CTX-009 с CTX-471 или без него при рецидивирующей глиобластоме

Критерии включения:

• Гистологически или рентгенологически подтверждённый рецидивирующий глиом ЦНС 4 степени злокачественности по классификации ВОЗ с диким типом IDH после стандартного лечения, включающего лучевую терапию, химиотерапию и/или поля для лечения опухолей. Допускается не более 2 рецидивов.
• Возраст не менее 18 лет.
• Индекс Карновского (KPS) ≥ 60%.

• Адекватная функция костного мозга и органов, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,0 тыс./мкл
  • Тромбоциты ≥ 75 тыс./мкл
  • Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл
  • Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН, за исключением случаев подозрения или документально подтверждённого синдрома Жильбера, когда допускается ≤ 2,5 × ВГН
  • АСТ (СГОТ)/АЛТ (СГПТ) ≤ 2,5 × ВГН
  • Клиренс креатинина > 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта
  • Соотношение белка к креатинину в моче (СБКМ) < 300 мг/г
• Влияние CTX-009 и CTX-471 на развивающийся человеческий плод неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию до начала исследования, в течение всего периода участия в исследовании и в течение 4 месяцев после завершения исследования. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, или если мужчина заподозрит, что он стал отцом ребёнка, он/она должен немедленно сообщить об этом лечащему врачу.
• Разрешение или стабильный контроль с медицинским вмешательством всех токсических эффектов предыдущей противоопухолевой терапии до ≤ 1 степени по NCI-CTCAE v5.0. Если пациент перенёс серьёзную операцию, с даты операции до введения первой дозы исследуемого препарата(ов) должно пройти 4 недели.
• Стабильная или снижающаяся доза кортикостероидов и противоэпилептических препаратов в течение 7 дней до начала приёма исследуемого препарата(ов). Для группы 2: допускается максимальная суточная доза дексаметазона 2 мг или эквивалента на момент начала приёма исследуемого препарата(ов).
• Способность понимать и готовность подписать одобренный КЭ документ информированного согласия. Законные представители могут подписать и дать информированное согласие от имени участников исследования.
• Пациенты могут получать паллиативное лечение рецидивирующего заболевания до включения в исследование с помощью хирургического вмешательства или лазерной термической абляции, но должны подождать не менее 4 недель после процедуры, чтобы начать приём исследуемого препарата(ов), и должны восстановиться после всех осложнений, связанных с процедурой.

Критерии исключения:

• Прогрессирование на предыдущей терапии анти-VEGF-A (например, бевацизумаб) или развитие клинически значимой нежелательной реакции на любую терапию анти-VEGF (например, бевацизумаб, регорафениб), которая привела к прекращению лечения. Предыдущее лечение низкими дозами терапии анти-VEGF для контроля симптоматического вазогенного отёка или лучевого некроза допускается при условии, что прогрессирование не отмечалось во время лечения анти-VEGF агентом и не требуется для продолжения контроля симптомов. Требуется 4-недельный период отмены после последней дозы низкодозовой терапии анти-VEGF.
• Предыдущая системная противоопухолевая терапия, включая: исследуемые агенты или иммунотерапию в течение 4 недель (можно рассмотреть интервал в 2 недели для агентов с известным периодом полувыведения < 14 дней после обсуждения с главным исследователем); химиотерапию в течение 4 недель (6 недель для BCNU или CCNU); или таргетную терапию в течение 2 недель до лечения.

Примечание: участники должны восстановиться после всех клинически значимых НЯ от предыдущих терапий до ≤ 1 степени или исходного уровня. Это не включает НЯ, которые лечащий врач считает не клинически значимыми (например, алопеция). Участники с эндокринными НЯ ≤ 2 степени, требующими лечения или заместительной гормональной терапии, имеют право на участие, если они контролируются (т.е. клинически бессимптомны) на стабильной дозе заместительной терапии.

• Применение аспирина, НПВП или других антиагрегантов в течение 7 дней до начала приёма исследуемого препарата(ов). Регулярное применение (т.е. ежедневное) этих средств следует избегать во время исследования.
• Применение полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов или тромболитических агентов в терапевтических целях в течение 7 дней до начала приёма исследуемого препарата(ов). Профилактические дозы DOAC, таких как апиксабан или эдоксабан, или НМГ для проходимости венозных устройств допускаются (предпочтение отдаётся DOAC перед НМГ).
• Анамнез внутрипаренхиматозного или субдурального кровоизлияния. Анамнез заболеваний, связанных с кровотечением или желудочно-кишечных заболеваний, включая активное кровотечение, геморрагический диатез, коагулопатию или опухоль в крупных артериях. Анамнез клинически значимых желудочно-кишечных заболеваний, таких как язвенная болезнь, желудочно-кишечное кровотечение, желудочно-кишечные или нежелудочно-кишечные свищи, перфорация, абсцесс брюшной полости, чрескожные дренажи, клинические симптомы и признаки кишечной непроходимости, необходимость парентеральной гидратации или питания, или воспалительное заболевание кишечника (ВЗК).
• Анамнез неспровоцированных высокорисковых тромбоэмболических событий.

• Анамнез следующих сердечно-сосудистых заболеваний в течение последних 5 лет (может быть рассмотрена оценка в индивидуальном порядке после консультации с главным исследователем):

  • Застойная сердечная недостаточность, соответствующая классу II или выше по классификации NYHA, или ФВЛЖ < 50%
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия (140/90 мм рт. ст. несмотря на оптимальное лечение, включая антигипертензивные препараты). Гипертензия "белого халата" не является исключающим критерием.
  • Гипертонический криз или предшествующая гипертоническая энцефалопатия
  • Лёгочная гипертензия
  • Инфаркт миокарда
  • Неконтролируемая аритмия
  • Нестабильная стенокардия
• Значительные сосудистые заболевания (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до включения в исследование.
• Для группы 2: Предыдущее лечение другими исследуемыми иммуноонкологическими терапиями, нацеленными на CD137 (4-1BB).
• Для группы 2: Системная терапия нестероидными иммуносупрессивными агентами в течение 7 дней до первой дозы. Пациенты с предшествующим анамнезом аутоиммунного заболевания, не требующего иммуносупрессивной терапии, могут иметь право на участие после обсуждения с главным исследователем. Допускаются топические, интраназальные, внутриглазные или ингаляционные кортикостероиды и физиологическая заместительная терапия для пациентов с надпочечниковой недостаточностью.
• Предыдущая трансплантация твёрдых органов или гематологических клеток.
• Для группы 2: Получение живой или живой ослабленной вакцины в течение 30 дней до первой дозы. Примечание: введение убитых вакцин допускается.
• Предшествующая или сопутствующая злокачественная опухоль, естественное течение которой может повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима. Пациенты с предшествующей или сопутствующей злокачественной опухолью, которая НЕ соответствует этому определению, имеют право на участие в этом исследовании.
• Анамнез аллергических реакций на соединения, схожие по химическому или биологическому составу с CTX-009 или CTX-471.
• Активное неконтролируемое судорожное расстройство.
• Активное неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь: инфекцию, гипертензию, открытые раны или сердечную аритмию. Хронические заболевания, контролируемые (т.е. клинически бессимптомные) пероральными препаратами, допускаются.
• Беременность и/или грудное вскармливание. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке крови в течение 7 дней до первой дозы для группы 1 или 72 часов до первой дозы для группы 2.
• ВИЧ-инфекция при отсутствии эффективной антиретровирусной терапии с неопределяемой вирусной нагрузкой в течение 6 месяцев. Пациенты с ВИЧ, получающие эффективную антиретровирусную терапию и имеющие неопределяемую вирусную нагрузку не менее 6 месяцев, имеют право на участие. Тестирование на ВИЧ не требуется при отсутствии известного анамнеза инфекции.
• Признаки хронической инфекции вируса гепатита B (HBV), обнаруживаемые на супрессивной терапии. Пациенты с признаками хронической инфекции HBV с неопределяемой вирусной нагрузкой HBV на супрессивной терапии имеют право на участие. Тестирование на HBV не требуется при отсутствии известного анамнеза инфекции.
• Анамнез инфекции вируса гепатита C (HCV), которая не была излечена или имеет определяемую вирусную нагрузку. Пациенты с анамнезом HCV, который был вылечен, имеют право на участие. Пациенты с инфекцией HCV, которые в настоящее время проходят лечение и имеют неопределяемую вирусную нагрузку HCV, имеют право на участие. Тестирование на HCV не требуется при отсутствии известного анамнеза инфекции.