Bezpečnost a účinnost přípravku CTX-009 s nebo bez CTX-471 pro recidivující glioblastom

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo radiograficky potvrzený recidivující gliom WHO 4. stupně CNS s divokým typem IDH po standardní léčbě včetně radioterapie, chemoterapie a/nebo polí pro léčbu nádorů.
  Povoleno je maximálně 2 recidivy.
• Věk alespoň 18 let.
• Výkonnostní stav KPS ≥ 60 %

• Dostatečná funkce kostní dřeně a orgánů podle níže uvedených kritérií:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,0 K/µl
  • Trombocyty ≥ 75 K/µl
  • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálního rozmezí (HHR), pokud není podezření nebo zdokumentovaná anamnéza Gilbertova syndromu, v takovém případě ≤ 2,5 × HHR
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 × HHR
  • Klírens kreatininu > 30 ml/min podle Cockcrofta-Gaulta
  • Poměr bílkoviny v moči ke kreatininu (UPCR) < 300 mg/g
• Účinky CTX-009 a CTX-471 na vyvíjející se lidský plod nejsou známé.
  Z tohoto důvodu musí ženy v plodném věku a muži souhlasit s používáním účinné antikoncepce před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 4 měsíců po ukončení studie.
  Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná během účasti v této studii, nebo pokud muž má podezření, že zplodil dítě, musí to okamžitě nahlásit ošetřujícímu lékaři.
• Ústup nebo stabilní kontrola s medikamentózní léčbou všech předchozích toxicit protinádorové léčby na stupeň ≤ 1 podle NCI-CTCAE v5.0.
  Pokud pacient podstoupil větší operaci, musí od data operace do první dávky studijního léku/léků uplynout 4 týdny.
• Stabilní nebo klesající dávka kortikosteroidů a antiepileptik po dobu 7 dnů před zahájením podávání studijního léku/léků.
  Pro rameno 2: v době zahájení podávání studijního léku/léků je povolena maximální denní dávka 2 mg dexamethasonu nebo ekvivalentu.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas schválený etickou komisí.
  Zákonní zástupci mohou podepsat a dát informovaný souhlas jménem účastníků studie.
• Pacienti mohou před zařazením do studie podstoupit paliativní léčbu recidivujícího onemocnění chirurgicky nebo laserovou termální ablací, ale musí počkat alespoň 4 týdny po zákroku, než začnou se studijním lékem/léky, a musí se zotavit ze všech komplikací souvisejících se zákrokem.

Kritéria pro vyloučení:

• Progrese při předchozí léčbě anti-VEGF-A (tj. bevacizumabem) nebo rozvoj klinicky významné nežádoucí reakce na jakoukoli anti-VEGF léčbu (tj. bevacizumab, regorafenib), která vedla k ukončení léčby.
  Předchozí léčba nízkou dávkou anti-VEGF terapie pro zvládnutí symptomatického vazogenního edému nebo radiační nekrózy je povolena, pokud během léčby anti-VEGF látkou nebyla zaznamenána progrese a není nutná pro pokračující kontrolu příznaků.
  Je vyžadováno 4týdenní vymývací období od poslední dávky nízkodávkové anti-VEGF terapie.
• Předchozí systémová protinádorová léčba včetně: experimentálních látek nebo imunoterapie do 4 týdnů (lze zvážit 2týdenní interval u látek s pěti poločasy < 14 dnů po konzultaci s hlavním vyšetřovatelem studie); chemoterapie do 4 týdnů (6 týdnů pro BCNU nebo CCNU); nebo cílené terapie do 2 týdnů před léčbou.

Poznámka: účastníci se musí zotavit ze všech klinicky významných nežádoucích účinků předchozích terapií na stupeň ≤ 1 nebo na výchozí hodnotu.
Toto nezahrnuje nežádoucí účinky, které ošetřující lékař považuje za klinicky nevýznamné (tj. alopecie).
Účastníci s endokrinními nežádoucími účinky ≤ stupně 2 vyžadujícími léčbu nebo hormonální substituci jsou způsobilí, pokud jsou kontrolováni (tj. klinicky asymptomatičtí) na stabilní dávce substituční terapie.

• Užívání aspirinu, nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) nebo jiných antiagregačních látek do 7 dnů před zahájením podávání studijního léku/léků.
  Během studie by se mělo vyhnout pravidelnému (tj. dennímu) užívání těchto látek.
• Užívání plných dávek perorálních nebo parenterálních antikoagulancií nebo trombolytik pro terapeutické účely do 7 dnů před zahájením podávání studijního léku/léků.
  Profylaktické dávkování přímých perorálních antikoagulancií (DOAC), jako je apixaban nebo edoxaban, nebo nízkomolekulárních heparinů (LMWH) pro udržení průchodnosti žilních přístupů je povoleno (preference se dává DOAC před LMWH).
• Anamnéza intraparenchymálního nebo subdurálního krvácení.
  Anamnéza krvácivých nebo gastroenterologických onemocnění včetně aktivního krvácení, hemoragické diatézy, koagulopatie nebo nádoru ve velkých tepnách.
  Anamnéza klinicky významného gastroenterologického onemocnění, jako je peptický vřed, gastrointestinální krvácení, gastrointestinální nebo negastrointestinální fistula, perforace, břišní absces, perkutánní drenáže, klinické příznaky a známky gastrointestinální obstrukce, potřeba parenterální hydratace nebo výživy nebo zánětlivého onemocnění střev (IBD).
• Anamnéza nevyprovokovaných vysokorizikových tromboembolických příhod.

• Anamnéza následujících kardiovaskulárních onemocnění v posledních 5 letech (lze zvážit případ od případu po konzultaci s hlavním vyšetřovatelem studie):

  • Kongestivní srdeční selhání odpovídající třídě II nebo vyšší podle klasifikace NYHA nebo < 50 % ejekční frakce levé komory (LVEF)
  • Nekontrolovaná hypertenze (140/90 mmHg i přes optimální péči včetně antihypertenziv).
    Bílý plášťový hypertenzní syndrom není vylučujícím kritériem.
  • Hypertenzní krize nebo preexistující hypertenzní encefalopatie
  • Plicní hypertenze
  • Infarkt myokardu
  • Nekontrolovaná arytmie
  • Nestabilní angina pectoris
• Významná cévní onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgický zákrok nebo nedávná periferní arteriální trombóza) do 6 měsíců před vstupem do studie
• Pro rameno 2: Předchozí léčba jinými experimentálními imunoonkologickými terapiemi cílenými na CD137 (4-1BB).
• Pro rameno 2: Systémová léčba nesteroidními imunosupresivními látkami do 7 dnů před první dávkou.
  Pacienti s předchozí anamnézou autoimunitního onemocnění nevyžadujícího imunosupresivní terapii mohou být po konzultaci s hlavním vyšetřovatelem studie způsobilí.
  Povoleny jsou topické, intranazální, nitrooční nebo inhalační kortikosteroidy a fyziologická substituce u pacientů s adrenální insuficiencí.
• Předchozí transplantace solidního orgánu nebo hematopoetických buněk.
• Pro rameno 2: Očkování živou nebo živou atenuovanou vakcínou do 30 dnů před první dávkou.
  Poznámka: podání inaktivovaných vakcín je povoleno.
• Předchozí nebo současný maligní nádor, jehož přirozený průběh má potenciál ovlivnit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti experimentálního režimu.
  Pacienti s předchozím nebo současným maligním nádorem, který NEsplňuje tuto definici, jsou pro tuto studii způsobilí.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobné chemické nebo biologické struktury jako CTX-009 nebo CTX-471.
• Aktivní nekontrolovaná epilepsie.
• Aktivní nekontrolované současné onemocnění včetně, ale nejen: infekce, hypertenze, otevřené rány nebo srdeční arytmie.
  Chronická onemocnění kontrolovaná (tj. klinicky asymptomatická) perorálními léky jsou povolena.
• Těhotenství a/nebo kojení.
  Ženy v plodném věku musí mít negativní sérový těhotenský test do 7 dnů před první dávkou pro rameno 1 nebo do 72 hodin před první dávkou pro rameno 2.
• HIV pozitivní, pokud nejsou na účinné antiretrovirové terapii s nedetekovatelnou virovou náloží po dobu 6 měsíců.
  Pacienti s HIV, kteří dostávají účinnou antiretrovirovou terapii a mají nedetekovatelnou virovou nálož alespoň 6 měsíců, jsou způsobilí.
  Testování na HIV není vyžadováno při absenci známé anamnézy infekce.
• Důkaz chronické infekce virem hepatitidy B (HBV), která je detekovatelná při supresivní terapii.
  Pacienti s důkazem chronické HBV infekce s nedetekovatelnou virovou náloží HBV při supresivní terapii jsou způsobilí.
  Testování na HBV není vyžadováno při absenci známé anamnézy infekce.
• Anamnéza infekce virem hepatitidy C (HCV), která nebyla vyléčena nebo má detekovatelnou virovou nálož.
  Pacienti s anamnézou HCV, která byla léčena a vyléčena, jsou způsobilí.
  Pacienti s HCV infekcí, kteří jsou aktuálně léčeni a mají nedetekovatelnou virovou nálož HCV, jsou způsobilí.
  Testování na HCV není vyžadováno při absenci známé anamnézy infekce.