Säkerhet och effekt av CTX-009 med eller utan CTX-471 vid återkommande glioblastom

Inklusionskriterier:

• Histologiskt eller radiografiskt bekräftad återkommande CNS WHO grad 4 IDH wild-type gliom efter standardbehandling inklusive strålning, kemoterapi och/eller tumörbehandlande fält. Maximalt 2 återfall tillåts.
• Åtminstone 18 år gammal.
• KPS prestandastatus ≥ 60%

• Tillräcklig benmärgs- och organfunktion enligt definition nedan:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1,0 K/μl
  • Trombocyter ≥ 75 K/μl
  • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x övre referensgräns, om inte misstänkt eller dokumenterad historia av Gilberts syndrom, i vilket fall ≤ 2,5 x övre referensgräns
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x övre referensgräns
  • Kreatininclearance > 30 mL/min enligt Cockcroft-Gault
  • Urinprotein : Kreatininkvot (UPCR) < 300 mg/g
• Effekterna av CTX-009 och CTX-471 på den utvecklande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i barnafödande ålder och män samtycka till att använda adekvat preventivmedel före studieinträde, under hela studiedeltagandet och i 4 månader efter avslutad studiebehandling. Om en kvinna blir gravid eller misstänker att hon är gravid under deltagande i denna studie, eller om en man misstänker att han har blivit far till ett barn, måste hon/han omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Upplösning, eller stabil kontroll med medicinsk behandling, av alla tidigare biverkningar från anticancerterapi till ≤ grad 1 enligt NCI-CTCAE v5.0. Om patienten har genomgått större kirurgi måste 4 veckor ha förflutit från operationsdatumet till första dosen av studiepreparat(et).
• Stabil eller minskande dos av kortikosteroider och antiepileptika i 7 dagar före start av studiepreparat(et). För Arm 2: en maximal daglig dos av 2 mg dexametason eller ekvivalent vid tidpunkten för studiepreparat(ets) initiering är tillåten.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett IRB-godkänt skriftligt informerat samtyckesdokument. Lagligt auktoriserade företrädare får underteckna och ge informerat samtycke på studiedeltagarnas vägnar.
• Patienter får få palliativ behandling för återkommande sjukdom före studieinträde med kirurgi eller lasertermisk ablation men måste vänta minst 4 veckor efter ingreppet för att starta studiepreparat(et) och måste ha återhämtat sig från alla ingreppsrelaterade komplikationer.

Exklusionskriterier:

• Har progresserat på tidigare anti-VEGF-A-terapi (t.ex. bevacizumab) eller utvecklat kliniskt signifikant biverkning till någon anti-VEGF-terapi (t.ex. bevacizumab, regorafenib) som lett till avslutad behandling. Tidigare behandling med lågdos anti-VEGF-terapi för hantering av symtomgivande vasogen ödem eller strålningsnekros är tillåten så länge progression inte noterades under behandling med anti-VEGF-preparatet, och inte behövs för fortsatt kontroll av symtom. En 4-veckors utvaskning från sista dosen av lågdos anti-VEGF-terapi krävs.
• Tidigare systemisk anticancerterapi inklusive: undersökta preparat eller immunterapi inom 4 veckor (kan överväga 2 veckors intervall för preparat med kända 5 halveringstider <14 dagar efter diskussion med studie PI); kemoterapi inom 4 veckor (6 veckor för BCNU eller CCNU); eller målriktad terapi inom 2 veckor före behandling.

Obs: deltagare måste ha återhämtat sig från alla kliniskt signifikanta biverkningar på grund av tidigare terapier till ≤ grad 1 eller baslinje. Detta inkluderar inte biverkningar som bedöms som inte kliniskt signifikanta av behandlande läkare (t.ex. alopeci). Deltagare med endokrinrelaterade biverkningar ≤ grad 2 som kräver behandling eller hormonersättning är berättigade om kontrollerade (dvs. kliniskt asymptomatiska) på stabil dos av ersättningsterapi.

• Användning av acetylsalicylsyra, NSAID:er eller andra antiplatelet-agenter inom 7 dagar före initiering av studiepreparat(et). Regelbunden användning (dvs. daglig) av dessa preparat bör undvikas under studiebehandling.
• Användning av full dos oral eller parenteral antikoagulantia eller trombolytiska preparat för terapeutiska ändamål inom 7 dagar före initiering av studiepreparat(et). Profylaktisk dosering av DOAC, såsom apixaban eller edoxaban, eller LMWH för patency av venösa åtkomstanordningar är tillåten (företräde ges åt DOAC framför LMWH).
• Historia av intraparenkymal eller subduraal blödning. Historia av blödningsrelaterad eller gastroenterologisk sjukdom inklusive aktiv blödning, hemorragisk diates, koagulopati eller tumör i stora artärer. Historia av kliniskt signifikant gastroenterologisk sjukdom, såsom peptiskt ulcus, GI-blödning, GI- eller icke-GI-fistel, perforation, abdominal abscess, perkutana dräner, kliniska symtom och tecken på GI-obstruktion, behov av parenteral hydrering eller nutrition, eller inflammatorisk tarmsjukdom (IBD).
• Historia av oprovocerade högrisk tromboemboliska händelser.

• En historia av följande kardiovaskulära sjukdomar under de senaste 5 åren (en fall-för-fall utvärdering kan övervägas i samråd med studie PI):

  • Kongestiv hjärtsvikt som motsvarar klass II eller högre klass enligt NYHA-klassificering eller < 50 % av LVEF
  • Okontrollerad hypertoni (140/90 mmHg trots bästa vård inklusive antihypertensiva läkemedel). Vit rock-hypertoni är inte exkluderande.
  • Hypertensiv kris eller förutvarande hypertensiv encefalopati
  • Pulmonell hypertoni
  • Myokardinfarkt
  • Okontrollerad arytmi
  • Instabil angina
• Signifikant vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgi eller nyligen perifer artärtrombos) inom 6 månader före studieinträde
• För Arm 2: Tidigare behandling med andra undersökta immuno-onkologiska terapier som riktar sig mot CD137 (4-1BB).
• För Arm 2: Systemisk terapi med icke-steroida immunosuppressiva preparat inom 7 dagar före första dosen. Patienter med tidigare historia av autoimmun sjukdom som inte kräver immunosuppressiv terapi kan vara berättigade efter diskussion med studie PI. Topikala, intranasala, intraokulära eller inhalerade kortikosteroider och fysiologisk ersättning för patienter med binjurebarksinsufficiens är tillåtna.
• Tidigare transplantation av solid organ eller hematologiska celler.
• För Arm 2: Har fått ett levande eller levande-attentuerat vaccin inom 30 dagar före första dosen. Obs: administration av dödade vacciner är tillåten.
• Tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga historia har potential att störa säkerhets- eller effektutvärderingen av det undersökta regimen. Patienter med tidigare eller samtidig malignitet som INTE uppfyller den definitionen är berättigade för denna studie.
• En historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som CTX-009 eller CTX-471.
• Aktiv okontrollerad epileptisk sjukdom.
• Aktiv okontrollerad samtidig sjukdom inklusive, men inte begränsat till: infektion, hypertoni, öppna sår eller hjärtarytmi. Kroniska sjukdomar kontrollerade (dvs. kliniskt asymptomatiska) med oral medicinering är tillåtna.
• Gravid och/eller ammande. Kvinnor i barnafödande ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före första dosen för Arm 1 eller 72 timmar före första dosen för Arm 2.
• HIV-infekterad om inte på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar viral last i 6 månader. Patienter med HIV som får effektiv antiretroviral terapi och har haft en odetekterbar viral last i minst 6 månader är berättigade. HIV-testning krävs inte i avsaknad av känd infekteringshistoria.
• Bevis på kronisk hepatit B-virus (HBV) som är detekterbar på suppressiv terapi. Patienter med bevis på kronisk HBV-infektion med odetekterbar HBV viral last på suppressiv terapi är berättigade. HBV-testning krävs inte i avsaknad av känd infekteringshistoria.
• Historia av hepatit C-virus (HCV) infektion som inte har botats eller som har en detekterbar viral last. Patienter med en historia av HCV som har behandlats och botats är berättigade. Patienter med HCV-infektion som för närvarande är på behandling och har en odetekterbar HCV viral last är berättigade. HCV-testning krävs inte i avsaknad av känd infekteringshistoria.