Sicurezza ed Efficacia di CTX-009 Con o Senza CTX-471 per Glioblastoma Ricorrente

Criteri di inclusione:

• Glioma ricorrente del sistema nervoso centrale (SNC) di grado 4 secondo la classificazione OMS, wild-type per IDH, confermato istologicamente o radiograficamente, dopo trattamento standard di cura comprendente radioterapia, chemioterapia e/o campi di trattamento tumorale. Non sono ammessi più di 2 recidive.
• Età di almeno 18 anni.
• Stato di performance KPS ≥ 60%

• Funzione midollare e d'organo adeguata come definito di seguito:

  • Conteggio assoluto dei neutrofili ≥ 1.0 K/µL
  • Piastrine ≥ 75 K/µL
  • Emoglobina ≥ 8.0 g/dL
  • Bilirubina totale ≤ 1.5 x LSN, a meno che non si sospetti o sia documentata una storia di Sindrome di Gilbert, nel qual caso ≤ 2.5 x LSN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5 x LSN
  • Clearance della creatinina > 30 mL/min secondo Cockcroft-Gault
  • Rapporto Proteine Urinarie : Creatinina (UPCR) < 300 mg/g
• Gli effetti di CTX-009 e CTX-471 sullo sviluppo del feto umano sono sconosciuti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 4 mesi dopo il completamento del trattamento dello studio. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di essere incinta durante la partecipazione a questo studio, o se un uomo dovesse sospettare di aver concepito un figlio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.
• Risoluzione, o controllo stabile con gestione medica, di tutte le tossicità precedenti della terapia antitumorale a ≤ grado 1 secondo NCI-CTCAE v5.0. Se il paziente ha subito un intervento chirurgico maggiore, devono essere trascorse 4 settimane dalla data dell'intervento e dalla prima dose del farmaco/i dello studio.
• Dose stabile o in diminuzione di corticosteroidi e farmaci antiepilettici per 7 giorni prima dell'inizio del farmaco/i dello studio. Per il Braccio 2: è consentita una dose massima giornaliera di desametasone o equivalente di 2 mg al momento dell'inizio del farmaco/i dello studio.
• Capacità di comprendere e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dal comitato etico (IRB). I rappresentanti legali autorizzati possono firmare e dare il consenso informato per conto dei partecipanti allo studio.
• I pazienti possono ricevere un trattamento palliativo per la malattia ricorrente prima dell'arruolamento nello studio con chirurgia o ablazione termica laser, ma devono attendere almeno 4 settimane dopo la procedura per iniziare il farmaco/i dello studio e devono essersi ripresi da tutte le complicanze correlate alla procedura.

Criteri di esclusione:

• Hanno progredito durante una precedente terapia anti-VEGF-A (es., bevacizumab) o hanno sviluppato una reazione avversa clinicamente significativa a qualsiasi terapia anti-VEGF (es., bevacizumab, regorafenib) che ha portato all'interruzione del trattamento. È consentito un precedente trattamento con terapia anti-VEGF a basso dosaggio per la gestione dell'edema vasogenico sintomatico o della necrosi da radiazioni, purché non sia stata notata progressione durante il trattamento con l'agente anti-VEGF e non sia necessario per il controllo continuo dei sintomi. È richiesto un periodo di washout di 4 settimane dall'ultima dose della terapia anti-VEGF a basso dosaggio.
• Precedente terapia antitumorale sistemica comprendente: agenti sperimentali o immunoterapia entro 4 settimane (può essere considerato un intervallo di 2 settimane per agenti con 5 emivite note <14 giorni previa discussione con il PI dello studio); chemioterapia entro 4 settimane (6 settimane per BCNU o CCNU); o terapia mirata entro 2 settimane prima del trattamento.

Nota: i partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli EA clinicamente significativi dovuti a terapie precedenti a ≤ grado 1 o al basale. Ciò non include gli EA ritenuti non clinicamente significativi dal medico curante (es., alopecia). I partecipanti con EA correlati al sistema endocrino ≤ grado 2 che richiedono trattamento o terapia ormonale sostitutiva sono idonei se controllati (es., clinicamente asintomatici) con una dose stabile di terapia sostitutiva.

• Uso di aspirina, FANS o altri agenti antiaggreganti entro 7 giorni dall'inizio del farmaco/i dello studio. L'uso regolare (es., giornaliero) di questi agenti dovrebbe essere evitato durante il trattamento dello studio.
• Uso di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena o agenti trombolitici a scopo terapeutico entro 7 giorni dall'inizio del farmaco/i dello studio. È consentito il dosaggio profilattico di DOAC, come apixaban o edoxaban, o di LMWH per la pervietà dei dispositivi di accesso venoso (si preferisce DOAC rispetto a LMWH).
• Storia di emorragia intraparenchimale o subdura. Storia di malattia emorragica o gastroenterologica inclusa emorragia attiva, diatesi emorragica, coagulopatia o tumore nelle grandi arterie. Storia di malattia gastroenterologica clinicamente significativa, come ulcera peptica, sanguinamento gastrointestinale, fistola gastrointestinale o non gastrointestinale, perforazione, ascesso addominale, drenaggi percutanei, sintomi e segni clinici di ostruzione gastrointestinale, necessità di idratazione o nutrizione parenterale, o malattia infiammatoria intestinale (IBD).
• Storia di eventi tromboembolici ad alto rischio non provocati.

• Una storia delle seguenti malattie cardiovascolari negli ultimi 5 anni (può essere considerata una valutazione caso per caso in consultazione con il PI dello studio):

  • Insufficienza cardiaca congestizia che corrisponde alla Classe II o a una classe superiore secondo la classificazione NYHA o < 50% di FEVS
  • Ipertensione non controllata (140/90 mmHg nonostante le migliori cure, inclusi farmaci antipertensivi). L'ipertensione da camice bianco non è motivo di esclusione.
  • Crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva preesistente
  • Ipertensione polmonare
  • Infarto miocardico
  • Aritmia non controllata
  • Angina instabile
• Malattie vascolari significative (es., aneurisma aortico che richiede chirurgia o recente trombosi arteriosa periferica) entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio
• Per il Braccio 2: Precedente trattamento con altre terapie immuno-oncologiche sperimentali mirate a CD137 (4-1BB).
• Per il Braccio 2: Terapia sistemica con agenti immunosoppressori non steroidei entro 7 giorni prima della prima dose. I pazienti con una storia precedente di malattia autoimmune che non richiede terapia immunosoppressiva possono essere idonei previa discussione con il PI dello studio. Sono consentiti corticosteroidi topici, intranasali, intraoculari o inalati e la terapia sostitutiva fisiologica per pazienti con insufficienza surrenalica.
• Precedente trapianto di organo solido o di cellule ematologiche.
• Per il Braccio 2: Ha ricevuto un vaccino vivo o vivo-attenuato entro 30 giorni prima della prima dose. Nota: è consentita la somministrazione di vaccini uccisi.
• Precedente o concomitante neoplasia la cui storia naturale ha il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale. I pazienti con precedente o concomitante neoplasia che NON soddisfa tale definizione sono idonei per questo studio.
• Una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a CTX-009 o CTX-471.
• Disturbo convulsivo attivo non controllato.
• Malattia intercorrente attiva non controllata, inclusa, ma non limitata a: infezione, ipertensione, ferita/e aperta/e, o aritmia cardiaca. Sono consentite malattie croniche controllate (es., clinicamente asintomatiche) con farmaci orali.
• In gravidanza e/o allattamento. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sierologico negativo entro 7 giorni dalla prima dose per il Braccio 1 o 72 ore dalla prima dose per il Braccio 2.
• Infezione da HIV se non in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile da 6 mesi. I pazienti con HIV che ricevono una terapia antiretrovirale efficace e hanno avuto una carica virale non rilevabile per almeno 6 mesi sono idonei. Il test per l'HIV non è richiesto in assenza di una storia nota di infezione.
• Evidenza di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV) rilevabile nonostante terapia soppressiva. I pazienti con evidenza di infezione cronica da HBV con carica virale di HBV non rilevabile in terapia soppressiva sono idonei. Il test per l'HBV non è richiesto in assenza di una storia nota di infezione.
• Storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) che non è stata curata o che ha una carica virale rilevabile. I pazienti con una storia di HCV che è stata trattata e curata sono idonei. I pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento e hanno una carica virale di HCV non rilevabile sono idonei. Il test per l'HCV non è richiesto in assenza di una storia nota di infezione.