Veiligheid en werkzaamheid van CTX-009 met of zonder CTX-471 voor recidiverend glioblastoom

Inclusiecriteria:

• Histologisch of radiografisch bevestigd recidiverend CNS WHO graad 4 IDH wild-type glioom na standaardbehandeling inclusief radiotherapie, chemotherapie en/of tumorbehandelende velden. Maximaal 2 recidieven zijn toegestaan.
• Minimaal 18 jaar oud.
• KPS prestatiestatus ≥ 60%

• Voldoende beenmerg- en orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absolute neutrofielentelling ≥ 1,0 K/cumm
  • Bloedplaatjes ≥ 75 K/cumm
  • Hemoglobine ≥ 8,0 g/dL
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x IULN, tenzij vermoeden of gedocumenteerde voorgeschiedenis van syndroom van Gilbert, in welk geval ≤ 2,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Creatinineklaring > 30 mL/min volgens Cockcroft-Gault
  • Urine-eiwit : Creatinine-ratio (UPCR) < 300 mg/g
• De effecten van CTX-009 en CTX-471 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Daarom moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen akkoord gaan met adequate anticonceptie voorafgaand aan studie-inschrijving, gedurende de studieperiode en gedurende 4 maanden na voltooiing van de studiebehandeling. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is tijdens deelname aan deze studie, of als een man vermoedt dat hij een kind heeft verwekt, moet hij/zij dit onmiddellijk aan de behandelend arts melden.
• Resolutie, of stabiele controle met medisch management, van alle eerdere toxiciteiten van antitumortherapie tot ≤ graad 1 volgens NCI-CTCAE v5.0. Als de patiënt een grote operatie heeft ondergaan, moeten er 4 weken zijn verstreken tussen de operatiedatum en de eerste dosis van het/de studiegeneesmiddel(en).
• Stabiele of afnemende dosis corticosteroïden en anti-epileptica gedurende 7 dagen voor aanvang van het/de studiegeneesmiddel(en). Voor Arm 2: een maximale dagelijkse dosis van 2 mg dexamethason of equivalent bij aanvang van het/de studiegeneesmiddel(en) is toegestaan.
• Vermogen om een door de IRB goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd consentformulier te begrijpen en te ondertekenen. Wettelijk gemachtigde vertegenwoordigers mogen namens studiedeelnemers ondertekenen en geïnformeerde toestemming geven.
• Patiënten kunnen voor studie-inschrijving palliatieve behandeling voor recidiverende ziekte ontvangen middels chirurgie of laserthermale ablatie, maar moeten minstens 4 weken na de procedure wachten om het/de studiegeneesmiddel(en) te starten en moeten hersteld zijn van alle proceduregerelateerde complicaties.

Exclusiecriteria:

• Progressie onder eerdere anti-VEGF-A therapie (bijv. bevacizumab) of klinisch significante bijwerking ontwikkeld op anti-VEGF therapie (bijv. bevacizumab, regorafenib) die leidde tot stopzetting van de behandeling. Eerdere behandeling met lage dosis anti-VEGF therapie voor management van symptomatisch vasogeen oedeem of radiatienecrose is toegestaan zolang er geen progressie werd opgemerkt tijdens behandeling met het anti-VEGF middel, en deze niet nodig is voor voortdurende controle van symptomen. Een wash-outperiode van 4 weken vanaf de laatste dosis lage dosis anti-VEGF therapie is vereist.
• Eerdere systemische antitumortherapie inclusief: experimentele middelen of immunotherapie binnen 4 weken (kan 2 weken interval overwegen voor middelen met bekende 5 halfwaardetijden <14 dagen na overleg met de studie-PI); chemotherapie binnen 4 weken (6 weken voor BCNU of CCNU); of doelgerichte therapie binnen 2 weken voor behandeling.

Opmerking: deelnemers moeten hersteld zijn van alle klinisch significante bijwerkingen door eerdere therapieën tot ≤ graad 1 of baseline. Dit omvat geen bijwerkingen die door de behandelend arts als niet klinisch significant worden beschouwd (bijv. alopecia). Deelnemers met endocriene gerelateerde bijwerkingen ≤ graad 2 die behandeling of hormoonvervanging vereisen, komen in aanmerking indien gecontroleerd (d.w.z. klinisch asymptomatisch) op stabiele dosis vervangende therapie.

• Gebruik van aspirine, NSAID's of andere plaatjesaggregatieremmers binnen 7 dagen voor aanvang van het/de studiegeneesmiddel(en). Regelmatig gebruik (d.w.z. dagelijks) van deze middelen moet worden vermeden tijdens de studiebehandeling.
• Gebruik van volle dosis orale of parenterale anticoagulantia of trombolytica voor therapeutische doeleinden binnen 7 dagen voor aanvang van het/de studiegeneesmiddel(en). Profylactische dosering van DOAC, zoals apixaban of edoxaban, of LMWH voor permeabiliteit van veneuze toegangsmiddelen is toegestaan (de voorkeur gaat uit naar DOAC boven LMWH).
• Voorgeschiedenis van intraparenchymale of subduraal hematoom. Voorgeschiedenis van hemorragie-gerelateerde of gastro-enterologische ziekte inclusief actieve bloeding, hemorragische diathese, coagulopathie of tumor in grote arteriën. Voorgeschiedenis van klinisch significante gastro-enterologische ziekte, zoals ulcus pepticum, GI-bloeding, GI of niet-GI fistel, perforatie, abdominaal abces, percutane drains, klinische symptomen en tekenen van GI-obstructie, behoefte aan parenterale hydratie of voeding, of inflammatoire darmziekte (IBD).
• Voorgeschiedenis van onuitgelokte hoog-risico trombo-embolische gebeurtenissen.

• Een voorgeschiedenis van de volgende cardiovasculaire ziekten in de afgelopen 5 jaar (een case-by-case evaluatie kan worden overwogen na overleg met de studie-PI):

  • Congestief hartfalen dat overeenkomt met klasse II of hoger volgens NYHA-classificatie of < 50% LVEF
  • Ongecontroleerde hypertensie (140/90 mmHg ondanks optimale zorg inclusief antihypertensiva). Wittejassenhypertensie is niet exclusief.
  • Hypertensieve crisis of pre-existente hypertensieve encefalopathie
  • Pulmonale hypertensie
  • Myocardinfarct
  • Ongecontroleerde aritmie
  • Instabiele angina
• Significante vaatziekten (bijv. aorta-aneurysma dat chirurgie vereist of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden voor studie-inschrijving
• Voor Arm 2: Eerdere behandeling met andere experimentele immuno-oncologie therapieën gericht op CD137 (4-1BB).
• Voor Arm 2: Systemische therapie met niet-steroïde immunosuppressiva binnen 7 dagen voor de eerste dosis. Patiënten met een eerdere voorgeschiedenis van auto-immuunziekte die geen immunosuppressieve therapie vereist, kunnen in aanmerking komen na overleg met de studie-PI. Topicale, intranasale, intraoculaire of geïnhaleerde corticosteroïden en fysiologische vervanging voor patiënten met bijnierinsufficiëntie zijn toegestaan.
• Eerdere solide orgaan- of hematologische celtransplantatie.
• Voor Arm 2: Heeft een levend of levend-verzwakt vaccin ontvangen binnen 30 dagen voor de eerste dosis. Opmerking: toediening van gedode vaccins is toegestaan.
• Eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan het natuurlijk beloop de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het experimentele regime kan verstoren. Patiënten met eerdere of gelijktijdige maligniteit die NIET aan die definitie voldoen, komen in aanmerking voor deze studie.
• Een voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen van vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als CTX-009 of CTX-471.
• Actieve ongecontroleerde epilepsie.
• Actieve ongecontroleerde intercurrente ziekte inclusief, maar niet beperkt tot: infectie, hypertensie, open wond(en) of hartritmestoornissen. Chronische ziekten gecontroleerd (d.w.z. klinisch asymptomatisch) met orale medicatie zijn toegestaan.
• Zwanger en/of borstvoeding gevend. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 7 dagen voor de eerste dosis voor Arm 1 of 72 uur voor de eerste dosis voor Arm 2.
• HIV-geïnfecteerd indien niet op effectieve antiretrovirale therapie met ondetecteerbare virale lading gedurende 6 maanden. Patiënten met HIV die effectieve antiretrovirale therapie ontvangen en gedurende ten minste 6 maanden een ondetecteerbare virale lading hebben gehad, komen in aanmerking. HIV-testen niet vereist bij afwezigheid van bekende infectiegeschiedenis.
• Bewijs van chronische hepatitis B-virus (HBV) dat detecteerbaar is onder suppressieve therapie. Patiënten met bewijs van chronische HBV-infectie met ondetecteerbare HBV virale lading onder suppressieve therapie komen in aanmerking. HBV-testen niet vereist bij afwezigheid van bekende infectiegeschiedenis.
• Voorgeschiedenis van hepatitis C-virus (HCV) infectie die niet is genezen of die een detecteerbare virale lading heeft. Patiënten met een voorgeschiedenis van HCV die is behandeld en genezen, komen in aanmerking. Patiënten met HCV-infectie die momenteel onder behandeling zijn en een ondetecteerbare HCV virale lading hebben, komen in aanmerking. HCV-testen niet vereist bij afwezigheid van bekende infectiegeschiedenis.