Sikkerhet og effekt av CTX-009 med eller uten CTX-471 for tilbakevendende glioblastom

Inklusjonskriterier:

• Histologisk eller radiografisk bekreftet tilbakevendende CNS WHO grad 4 IDH villtype-gliom etter standardbehandling inkludert strålebehandling, kjemoterapi og/eller tumorbehandlingsfelt. Maksimalt 2 tilbakefall er tillatt.
• Minimum 18 år gammel.
• KPS ytelsesstatus ≥ 60%

• Tilstrekkelig benmarg og organfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt neutrofilantall ≥ 1,0 K/cumm
  • Blodplater ≥ 75 K/cumm
  • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x IULN, med mindre det er mistanke om eller dokumentert historie for Gilberts syndrom, i så fall ≤ 2,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Kreatininklarering > 30 mL/min ved Cockcroft-Gault
  • Urinprotein : kreatininforhold (UPCR) < 300 mg/g
• Effekten av CTX-009 og CTX-471 på den utviklende menneskelige foster er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fruktbar alder og menn samtykke til å bruke tilstrekkelig prevensjon før studieopptak, gjennom hele studiedeltakelsen og i 4 måneder etter fullført studievebehandling. Hvis en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, eller hvis en mann mistenker at han har blitt far til et barn, må hun/han informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Oppløsning, eller stabil kontroll med medisinsk behandling, av alle tidligere kreftbehandlingstoksikasjoner til ≤ grad 1 ifølge NCI-CTCAE v5.0. Hvis pasienten har gjennomgått større kirurgi, må det ha gått 4 uker fra operasjonsdatoen til første dose av studiepreparat(ene).
• Stabil eller redusert dose av kortikosteroider og antiepileptika i 7 dager før start av studiepreparat(ene). For Arm 2: en maksimal daglig dose på 2 mg deksametason eller ekvivalent ved start av studiepreparat(ene) er tillatt.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et IRB-godkjent skriftlig informert samtykkedokument. Lovlig autoriserte representanter kan signere og gi informert samtykke på vegne av studiedeltakere.
• Pasienter kan motta palliativ behandling for tilbakevendende sykdom før studieopptak med kirurgi eller lasertermisk ablering, men må vente minst 4 uker etter inngrepet før de starter studiepreparat(ene) og må ha kommet seg fra alle inngrepsrelaterte komplikasjoner.

Eksklusjonskriterier:

• Har progredert på tidligere anti-VEGF-A-behandling (dvs. bevacizumab) eller utviklet klinisk signifikant bivirkning til enhver anti-VEGF-behandling (dvs. bevacizumab, regorafenib) som førte til avbrudd av behandlingen. Tidligere behandling med lavdose anti-VEGF-terapi for håndtering av symptomatisk vasogenødem eller strålenekrose er tillatt så lenge progresjon ikke ble notert under behandling med anti-VEGF-middelet, og det ikke er nødvendig for fortsatt kontroll av symptomer. En 4-ukers utvaskingsperiode fra siste dose lavdose anti-VEGF-terapi kreves.
• Tidligere systemisk kreftbehandling inkludert: undersøkelsespreparater eller immunterapi innen 4 uker (kan vurdere 2 ukers intervall for preparater med kjent 5 halveringstider <14 dager etter diskusjon med studie-PI); kjemoterapi innen 4 uker (6 uker for BCNU eller CCNU); eller målrettet terapi innen 2 uker før behandling.

Merk: deltakere må ha kommet seg fra alle klinisk signifikante bivirkninger fra tidligere behandlinger til ≤ grad 1 eller utgangsnivå. Dette inkluderer ikke bivirkninger som behandlende lege vurderer som ikke klinisk signifikante (f.eks. hårtap). Deltakere med endokrinrelaterte bivirkninger ≤ grad 2 som krever behandling eller hormonersetting er kvalifisert hvis de er kontrollert (dvs. klinisk asymptomatiske) på stabil dose erstatningsterapi.

• Bruk av aspirin, NSAID-er eller andre antiplateletmidler innen 7 dager før start av studiepreparat(ene). Regelmessig bruk (dvs. daglig) av disse midlene bør unngås under studiebehandling.
• Bruk av full dose orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytika for terapeutiske formål innen 7 dager før start av studiepreparat(ene). Profylaktisk dosering av DOAC, som apixaban eller edoxaban, eller LMWH for å opprettholde patency av venetilgangsinnretninger er tillatt (DOAC foretrekkes fremfor LMWH).
• Historie med intraparenkymatøs eller subdural blødning. Historie med blødningsrelatert eller gastroenterologisk sykdom inkludert aktiv blødning, hemoragisk diatese, koagulopati eller svulst i store arterier. Historie med klinisk signifikant gastroenterologisk sykdom, som peptisk magesår, GI-blødning, GI- eller ikke-GI-fistel, perforasjon, abdominalt absces, perkutane drener, kliniske symptomer og tegn på GI-obstruksjon, behov for parenteral væske eller ernæring, eller inflammatorisk tarmsykdom (IBD).
• Historie med uoppfordrede høytrisiko tromboemboliske hendelser.

• En historie med følgende kardiovaskulære sykdommer de siste 5 årene (en vurdering fra sak til sak kan vurderes i samråd med studie-PI):

  • Kongestiv hjertesvikt som tilsvarer klasse II eller høyere klasse under NYHA-klassifisering eller < 50% LVEF
  • Ukontrollert hypertensjon (140/90 mmHg til tross for best mulig behandling inkludert antihypertensiva). Hvite frakks hypertensjon er ikke ekskluderende.
  • Hypertensiv krise eller forhåndseksisterende hypertensiv encefalopati
  • Lungehypertensjon
  • Myokardieinfarkt
  • Ukontrollert arytmi
  • Ustabil angina
• Signifikant vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgi eller nylig perifer arterietrombose) innen 6 måneder før studieopptak
• For Arm 2: Tidligere behandling med andre undersøkelsespreparater for immun-onkologi som retter seg mot CD137 (4-1BB).
• For Arm 2: Systemisk behandling med ikke-steroide immunsuppressive midler innen 7 dager før første dose. Pasienter med tidligere historie med autoimmun sykdom som ikke krever immunsuppressiv behandling kan være kvalifiserte etter diskusjon med studie-PI. Topiske, intranasale, intraokulære eller inhalerte kortikosteroider og fysiologisk erstatning for pasienter med binyreinsuffisiens er tillatt.
• Tidligere transplantasjon av fast organ eller hematologiske celler.
• For Arm 2: Har mottatt en levende eller levende-attenuert vaksine innen 30 dager før første dose. Merk: administrering av drepte vaksiner er tillatt.
• Tidligere eller samtidig kreft hvis naturlige historie har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektivitetsvurderingen av undersøkelsesregimet. Pasienter med tidligere eller samtidig kreft som IKKE oppfyller den definisjonen er kvalifiserte for denne studien.
• En historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som CTX-009 eller CTX-471.
• Aktiv ukontrollert epilepsi.
• Aktiv ukontrollert samtidig sykdom inkludert, men ikke begrenset til: infeksjon, hypertensjon, åpne sår eller hjerterytmeforstyrrelser. Kroniske sykdommer kontrollert (dvs. klinisk asymptomatiske) med orale medikamenter er tillatt.
• Gravid og/eller ammende. Kvinner i fruktbar alder må ha en negativ serum graviditetstest innen 7 dager før første dose for Arm 1 eller 72 timer før første dose for Arm 2.
• HIV-infisert hvis ikke på effektiv antiretroviral behandling med umålbart virusmengde i 6 måneder. Pasienter med HIV som mottar effektiv antiretroviral behandling og har hatt umålbart virusmengde i minst 6 måneder er kvalifiserte. HIV-testing kreves ikke i fravær av kjent infeksjonshistorie.
• Bevis på kronisk hepatitt B-virus (HBV) som er påviselig under suppresjonsterapi. Pasienter med bevis på kronisk HBV-infeksjon med umålbart HBV-virusmengde under suppresjonsterapi er kvalifiserte. HBV-testing kreves ikke i fravær av kjent infeksjonshistorie.
• Historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon som ikke er kurert eller som har påviselig virusmengde. Pasienter med historie med HCV som er behandlet og kurert er kvalifiserte. Pasienter med HCV-infeksjon som for øyeblikket er under behandling og har umålbart HCV-virusmengde er kvalifiserte. HCV-testing kreves ikke i fravær av kjent infeksjonshistorie.