Sicherheit und Wirksamkeit von CTX-009 mit oder ohne CTX-471 bei rezidivierendem Glioblastom

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder radiographisch bestätigtes rezidiviertes ZNS-WHO-Grad-4-IDH-Wildtyp-Gliom nach Standardbehandlung einschließlich Strahlentherapie, Chemotherapie und/oder Tumortherapiefeldern. Maximal 2 Rezidive sind erlaubt.
• Mindestens 18 Jahre alt.
• KPS-Leistungsstatus ≥ 60%

• Ausreichende Knochenmark- und Organfunktion wie nachstehend definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 K/µl
  • Thrombozyten ≥ 75 K/µl
  • Hämoglobin ≥ 8,0 g/dL
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x obere Normgrenze (ULN), außer bei Verdacht oder dokumentierter Vorgeschichte eines Gilbert-Syndroms, in diesem Fall ≤ 2,5 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x ULN
  • Kreatinin-Clearance > 30 ml/min nach Cockcroft-Gault
  • Urinprotein-Kreatinin-Verhältnis (UPCR) < 300 mg/g
• Die Auswirkungen von CTX-009 und CTX-471 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer angemessenen Kontrazeption vor Studieneinschluss, während der Studienteilnahme und für 4 Monate nach Abschluss der Studientherapie zustimmen. Sollte eine Frau während der Studienteilnahme schwanger werden oder einen Schwangerschaftsverdacht haben oder sollte ein Mann vermuten, dass er ein Kind gezeugt hat, muss er/sie den behandelnden Arzt umgehend informieren.
• Abklingen oder stabile Kontrolle mit medizinischer Behandlung aller vorherigen Toxizitäten der Antitumortherapie auf ≤ Grad 1 gemäß NCI-CTCAE v5.0. Wenn der Patient eine größere Operation hatte, müssen 4 Wochen seit dem Operationsdatum und der ersten Dosis der Studienmedikation(en) vergangen sein.
• Stabile oder reduzierte Dosis von Kortikosteroiden und Antiepileptika für 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation(en). Für Arm 2: Eine maximale tägliche Dexamethason-Dosis von 2 mg oder Äquivalent zum Zeitpunkt der Studienmedikament(en)-Einleitung ist erlaubt.
• Fähigkeit, ein von der IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen. Gesetzlich autorisierte Vertreter dürfen im Namen der Studienteilnehmer unterschreiben und die Einwilligung erteilen.
• Patienten können vor Studieneinschluss eine palliative Behandlung für rezidivierende Erkrankung mit Operation oder laserinduzierter Thermoablation erhalten, müssen jedoch mindestens 4 Wochen nach dem Eingriff warten, um die Studienmedikation(en) zu beginnen, und müssen sich von allen eingriffsbedingten Komplikationen erholt haben.

Ausschlusskriterien:

• Fortschreiten unter vorheriger Anti-VEGF-A-Therapie (z.B. Bevacizumab) oder klinisch signifikante Nebenwirkung auf jegliche Anti-VEGF-Therapie (z.B. Bevacizumab, Regorafenib), die zum Abbruch der Behandlung führte. Vorherige Behandlung mit niedrigdosierter Anti-VEGF-Therapie zur Behandlung von symptomatischem vasogenem Ödem oder Strahlennekrose ist erlaubt, solange kein Fortschreiten unter der Anti-VEGF-Therapie festgestellt wurde und keine fortlaufende Kontrolle der Symptome erforderlich ist. Eine 4-wöchige Auswaschphase nach der letzten Dosis der niedrigdosierten Anti-VEGF-Therapie ist erforderlich.
• Vorherige systemische Antitumortherapie einschließlich: Studienmedikamente oder Immuntherapie innerhalb von 4 Wochen (bei Wirkstoffen mit bekannter Halbwertszeit <14 Tagen kann nach Rücksprache mit dem Studienleiter ein 2-wöchiges Intervall in Betracht gezogen werden); Chemotherapie innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für BCNU oder CCNU); oder zielgerichtete Therapie innerhalb von 2 Wochen vor der Behandlung.

Hinweis: Teilnehmer müssen sich von allen klinisch signifikanten unerwünschten Ereignissen (UEs) aufgrund vorheriger Therapien auf ≤ Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben. Dies schließt UEs aus, die vom behandelnden Arzt als nicht klinisch signifikant eingestuft werden (z.B. Alopezie). Teilnehmer mit endokrinbedingten UEs ≤ Grad 2, die eine Behandlung oder Hormonersatz erfordern, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie unter stabiler Ersatztherapiedosis kontrolliert sind (d.h. klinisch asymptomatisch).

• Einnahme von Aspirin, NSAR oder anderen Thrombozytenaggregationshemmern innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation(en). Regelmäßige Einnahme (d.h. täglich) dieser Wirkstoffe sollte während der Studientherapie vermieden werden.
• Einnahme von voll dosierten oralen oder parenteralen Antikoagulanzien oder Thrombolytika zu therapeutischen Zwecken innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation(en). Prophylaktische Dosierung von DOAC wie Apixaban oder Edoxaban oder niedermolekularem Heparin (NMH) zur Offenhaltung von venösen Zugangsgeräten ist erlaubt (DOAC wird gegenüber NMH bevorzugt).
• Vorgeschichte von intraparenchymaler oder subduraler Blutung. Vorgeschichte von blutungsbedingten oder gastroenterologischen Erkrankungen einschließlich aktiver Blutung, hämorrhagischer Diathese, Koagulopathie oder Tumor in großen Arterien. Vorgeschichte von klinisch signifikanter gastroenterologischer Erkrankung, wie peptisches Ulkus, gastrointestinale Blutung, gastrointestinale oder nicht-gastrointestinale Fistel, Perforation, abdominaler Abszess, perkutane Drainagen, klinische Symptome und Anzeichen von gastrointestinaler Obstruktion, Bedarf an parenteraler Hydratation oder Ernährung oder entzündlicher Darmerkrankung (IBD).
• Vorgeschichte von unprovozierten Hochrisiko-Thromboembolien.

• Vorgeschichte der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen in den letzten 5 Jahren (eine Einzelfallbewertung kann in Absprache mit dem Studienleiter in Betracht gezogen werden):

  • Herzinsuffizienz, die der Klasse II oder einer höheren Klasse nach NYHA-Klassifikation entspricht oder LVEF < 50%
  • Unkontrollierte Hypertonie (140/90 mmHg trotz optimaler Behandlung einschließlich Antihypertensiva). Weißkittelhypertonie ist kein Ausschlusskriterium.
  • Hypertensiver Notfall oder vorbestehende hypertensive Enzephalopathie
  • Pulmonale Hypertonie
  • Myokardinfarkt
  • Unkontrollierte Arrhythmie
  • Instabile Angina pectoris
• Signifikante Gefäßerkrankungen (z.B. Aortenaneurysma, das eine Operation erfordert, oder kürzliche periphere Arterienthrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss
• Für Arm 2: Vorherige Behandlung mit anderen experimentellen Immunonkologie-Therapien, die auf CD137 (4-1BB) abzielen.
• Für Arm 2: Systemische Therapie mit nicht-steroidalen immunsuppressiven Wirkstoffen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis. Patienten mit Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, die keine immunsuppressive Therapie erfordert, können nach Rücksprache mit dem Studienleiter teilnahmeberechtigt sein. Topische, intranasale, intraokulare oder inhalative Kortikosteroide und physiologischer Ersatz bei Patienten mit Nebenniereninsuffizienz sind erlaubt.
• Vorherige Transplantation von festen Organen oder hämatopoetischen Zellen.
• Für Arm 2: Erhalt eines Lebend- oder Lebend-attenuierten Impfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis. Hinweis: Verabreichung von Totimpfstoffen ist erlaubt.
• Vorherige oder gleichzeitige Malignität, deren natürlicher Verlauf die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Studienregimens beeinträchtigen könnte. Patienten mit vorheriger oder gleichzeitiger Malignität, die dieser Definition NICHT entspricht, sind für diese Studie teilnahmeberechtigt.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die Verbindungen ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie CTX-009 oder CTX-471 zugeschrieben werden.
• Aktive unkontrollierte Anfallserkrankung.
• Aktive unkontrollierte Begleiterkrankung einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Infektion, Hypertonie, offene Wunde(n) oder Herzrhythmusstörungen. Chronische Erkrankungen, die mit oralen Medikamenten kontrolliert sind (d.h. klinisch asymptomatisch), sind erlaubt.
• Schwanger und/oder stillend. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis für Arm 1 oder 72 Stunden vor der ersten Dosis für Arm 2 haben.
• HIV-infiziert, wenn keine wirksame antiretrovirale Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast für 6 Monate erfolgt. Patienten mit HIV, die eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und eine nicht nachweisbare Viruslast für mindestens 6 Monate hatten, sind teilnahmeberechtigt. HIV-Testung ist bei fehlender bekannter Infektionsvorgeschichte nicht erforderlich.
• Nachweis einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion, die unter supprimierender Therapie nachweisbar ist. Patienten mit Nachweis einer chronischen HBV-Infektion mit nicht nachweisbarer HBV-Viruslast unter supprimierender Therapie sind teilnahmeberechtigt. HBV-Testung ist bei fehlender bekannter Infektionsvorgeschichte nicht erforderlich.
• Vorgeschichte einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion, die nicht geheilt wurde oder eine nachweisbare Viruslast aufweist. Patienten mit Vorgeschichte einer HCV, die behandelt und geheilt wurde, sind teilnahmeberechtigt. Patienten mit HCV-Infektion, die derzeit in Behandlung sind und eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben, sind teilnahmeberechtigt. HCV-Testung ist bei fehlender bekannter Infektionsvorgeschichte nicht erforderlich.