Tafenoquinen turvallisuuden, farmakokinetiikan ja alustavan tehon tutkiminen Papua-Uuden-Guinean lapsilla, joilla on vaikeudetonta malariaa

Tämä on avoimen leiman tutkimus, jossa arvioidaan tafenokiinin turvallisuutta, siedettävyyttä, farmakokinetiikkaa ja alustavaa tehoa, kun sitä annetaan osana radikaalihoidon hoitosuunnitelmaa kahden artemisiniiniyhdistelmähoidon kanssa Papua-Uuden-Guinean lapsilla, joilla on vaikeutumaton malaria. Tämä tutkimus edustaa toista osaa monivaiheisesta tafenokiinitutkimuksesta PNG:n lapsilla (Tutkimus 1: NCT07052162). Tässä tutkimuksessa 2–12-vuotiaat lapset ovat oikeutettuja osallistumaan tutkimukseen, jos heillä on vaikeutumaton malaria (P. falciparum ja/tai P. vivax malaria; vahvistettu nopealla diagnoositestillä ja/tai mikroskoopilla), normaali G6PD-aktiivisuus (>70 % entsyymiaktiivisuus SD Biosensorilla), ei merkkejä vakavasta malariasta, ei merkittäviä sairauksia rinnakkain eikä aiempaa yliherkkyyttä 8-aminoikinoliineihin, artemeteeri-lumefantriiniin tai dihydroartemisiniini-piperakiiniin. Kaikki osallistujat otetaan Alexishafenin terveyskeskukseen tutkimuksen ensimmäisten 24 tunnin ajaksi, jotta verinäytteiden ottaminen ja kliininen seuranta helpottuvat. Sisäänoton jälkeen kerätään perustiedot väestörakenteesta ja sairaushistoriasta, ja osallistujille tehdään täysi kliininen arviointi perusturvallisuusindeksien määrittämiseksi. Sitten 60 osallistujaa arvotaan 1:1 saamaan joko i) yksittäinen TQ-annos 10 mg/kg, joka annetaan ensimmäisen artemeteeri-lumefantriinihoitojakson annoksen kanssa (Coartem®; ARM 1,7 mg/kg ja LUM 10 mg/kg, kahdesti päivässä 3 päivän ajan) veden ja vähärasvaisen aterian kanssa (ellei Tutkimuksessa 1 toisin mainita), tai ii) yksittäinen TQ-annos 10 mg/kg, joka annetaan ensimmäisen dihydroartemisiniini-piperakiiniannoksen kanssa (Eurartesim®; DHA 2,5 mg/kg ja PQ-fosfaatti 20 mg/kg, kerran päivässä 3 päivän ajan) veden ja vähärasvaisen aterian kanssa (ellei Tutkimuksessa 1 toisin mainita). Farmakokinetiikka-analyysiä varten jokaiselle osallistujalle arvotaan näytteenottosuunnitelma, jossa käytetään kuivattuja veripisteitä farmakokinetiikka-analyysiin 6:lla 15:stä ajankohdasta (2, 4, 8, 12, 18, 24, 38 ja 48 tuntia, päivät 3, 4, 7, 14, 28, 42 ja 56). Jokaisella määrätyllä ajankohdalla otetaan 0,5 ml näytteet sormenpistolla, ja viisi 50 µL veripisaraa siirretään Whatman Protein 903 -korteille kuivattujen veripisteiden analyysiä varten. Loput veri kerätään litiumhepariniin antikoagulanttina. Sekä kuivattuja veripisteitä että plasmanäytteitä kerätään kaikilla ajankohdilla farmakokinetiikka-analyysiä varten. Standardoitua arviointia, mukaan lukien haittavaikutuskyselyt, ja kliinistä seurantaa (hemoglobiini, methemoglobiini, retikulosyyttimäärät, malariaveriviljelmät) suoritetaan kaikilla päivittäisillä seuranta-ajankohdilla (päivät 0, 1, 2, 3, 4, 7, 14, 28, 42, 56 ja 84). Turvallisuustestaus (maksa-munuaistoimintatestit (ALT, kokonaisbilirubiini, kreatiniini), hemoglobiini, virtsan testiliuska-analyysi ja elektrokardiogrammikäyrä) suoritetaan 4, 24 tunnin kohdalla ja päivinä 3, 7 ja 28.

Tutkimuksen ensisijainen tavoite on kuvata TQ:n (ja sen ensisijaisen metaboliitin) farmakokinetiikkaa PNG:n lapsilla.

Toissijaiset tavoitteet sisältävät;

1. Arvioida TQ:n turvallisuutta PNG:n lapsilla
2. Arvioida TQ:n alustavaa uusiutumistehoa, kun sitä annetaan artemeteeri-lumefantriinin kanssa.
3. Arvioida TQ:n alustavaa uusiutumistehoa, kun sitä annetaan dihydroartemisiniini-piperakiinin kanssa.
4. Arvioida TQ:n siedettävyyttä PNG:n lapsilla.

Tutkijat olettavat, että:

1. Yksittäinen TQ 10 mg/kg annos on turvallinen ja tehoava käytettäväksi lapsilla, joilla on vaikeutumaton malaria.
2. TQ:lla ei ole kliinisesti merkittäviä vaikutuksia artemeteerin, lumefantriinin tai niiden metaboliittien farmakokinetiikkaan.
3. Leikattuja tai murskattuja tabletteja ei siedetä hyvin, vaikkakin siedettävyys paranee kokonaisten tablettien tai hajoavien tablettien annostelulla.