Kliininen tutkimus, jossa arvioidaan CD19- ja BCMA-kohdistetun (QT-019C) universaalin allogeenisen CAR T-soluterapian turvallisuutta ja alustavaa tehokkuutta refraktorisen primäärisen immuunitrombosytopenian potilailla

Sisällyttämiskriteerit:

• 1. Osallistujat, joiden ikä on ≥18 vuotta ja ≤75 vuotta, sukupuolesta riippumatta.
• 2. Kliinisesti diagnosoitu primaarinen immuunitrombosytopenia vähintään 6 kuukautta sitten, verihiutaleiden määrä < 30×10^9/l kahdessa erillisessä testissä, jotka on suoritettu 15 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta, testien välillä vähintään 7 päivää.
• 3. Minkä tahansa verihiutaleglykoproteiiniauto-vasta-aineen (GPIb/GPIX/GPIIb/GPIIIa/GMP140) positiivinen tulos.
• 4. Täyttää refraktaarisen ITP:n kriteerit: on aiemmin saanut ensimmäisen ja/tai toisen linjan ITP-hoitoa (ensimmäisen linjan hoito sisältää kortikosteroideja tai immunoglobuliineja; toisen linjan hoito sisältää trombopoietiinin reseptoriagonistit (kuten eltrombopag, romiplostim), rituksimabi, splenektomia jne.), mutta hoito on ollut tehoton (hoidon jälkeinen verihiutalearvo <30×10^9/l, tai verihiutaleiden nousu alle kaksinkertainen perusarvoon verrattuna, tai verenvuotoa), tai tauti on uusiutunut alkuperäisen vastauksen jälkeen tai sitä on vaikea ylläpitää hoidon lopettamisen jälkeen.

• 5. Tärkeiden elinten toiminnot ovat valintajakson aikana periaatteessa normaaleja:

  1. Ekokardiogrammi osoittaa ejektiofraktion >50%, EKG:ssä ei merkittäviä poikkeavuuksia;
  2. Kreatiniinipuhdistus (CrCl) (Cockcroft-Gault-kaava) >30 ml/min;
  3. Alaniamiinitransferaasi (ALT) ja aspartaattiamiinitransferaasi (AST) <3,0× normaalin ylärajan (ULN);
  4. Kokonaisbilirubiini (TBIL) ja alkalinen fosfataasi (AKP tai ALP) <2,0× ULN (Gilbertin oireyhtymä <3,0× UN);
  5. Absoluuttinen lymfosyyttimäärä (ALC) >0,5×10^9; absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) >1×10^9; hemoglobiini (Hb) >60 g;
  6. Hapen kyllästymisaste >92%.
• 6. Naaraat, jotka voivat tulla raskaaksi, ja koesarjan kohteina olevat urokset, joiden kumppanit voivat tulla raskaaksi, on käytettävä lääketieteellisesti hyväksyttyjä ehkäisykeinoja tai pidättäydyttävä vähintään 12 kuukautta hoidon ja sen jälkeen; naaraat, jotka voivat tulla raskaaksi, on oltava negatiivinen seerumin HCG-testi 7 päivän kuluessa osallistumisesta, eikä niiden tule olla imettäviä.
• 7. Vapaaehtoisesti osallistuu tähän kliiniseen tutkimukseen, allekirjoittaa tietoon perustuvan suostumuksen, osoittaa hyvää yhteistyöhalukkuutta ja tekee yhteistyötä seurantatutkimuksen kanssa.

Poissulkemiskriteerit:

• 1. Toissijainen trombosytopenia, jonka aiheuttavat muun muassa myelodysplastiset oireyhtymät, pernan liikatoiminta, autoimmuunisairaudet, varhainen aplastinen anemia, epätyypillinen aplastinen anemia ja tromboottinen trombosytopeninen purpura.
• 2. Luuytimen tutkimuksen tulokset seulontavaiheessa osoittavat luuydinfibroosin MF>2 (Eurooppalainen asiantuntijakonsensus luuydinfibroosin pisteytyksestä, Thiele et al., 2005) tai luuytimen tutkimus viittaa muiden ITP:stä poikkeavien trombosytopenian aiheuttavien perussairauksien olemassaoloon.

• 3. Historia jostakin seuraavista sydäntauteista:

  1. NYHA-luokan II tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta;
  2. Sydäninfarkti 6 kuukauden kuluessa ICF:n allekirjoittamisesta, tai on tehty sepelvaltimon ohitusleikkaus (CABG) tai sepelvaltimon stentin asennus;
  3. Kliinisesti merkittävät kammioperäiset rytmihäiriöt tai historia selittämättömästä pyörtymisestä (pois lukien vasovagaalisen tai dehydraation aiheuttamat tapaukset);
  4. Historia vakavasta ei-iskemmisestä kardiomyopatiasta.
• 4. Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet geenimuunneltuja soluhoidon kuten TCR-T, CAR-T, CAR-NK jne.
• 5. Potilaat, jotka ovat positiivisia hepatiitti B:n pintaa vasta-aineelle (HBsAg) tai hepatiitti B:n ytimen vasta-aineelle (HBcAb) ja joiden perifeerisen veren HBV-DNA-tasot ylittävät ylärajan; ne, jotka ovat positiivisia hepatiitti C-viruksen (HCV) vasta-aineille ja joiden perifeerinen veri on HCV-RNA-positiivinen; ne, jotka ovat positiivisia ihmisen immunikatoviruksen (HIV) vasta-aineille; ja ne, joilla on positiivinen syfilistesti.

• 6. Kohteet, jotka ovat saaneet seuraavia lääkehoitoja ennen tutkimuksen aloittamista, suljetaan pois:

  1. B-solujen ja vasta-aineita erittävien solujen (ASC) poistohoito:

     i. Kohteet, jotka ovat saaneet anti-CD20-monoklonaalivasta-ainehoitoa (kuten rituksimabi) 3 kuukauden kuluessa seulonnasta, suljetaan pois. Jos tällainen hoito tapahtui yli 3 kuukautta mutta enintään 6 kuukautta ennen seulontaa, ja jos perifeerisen veren CD19⁺ B-solujen absoluuttinen määrä on normaalin alarajan yläpuolella (paikallisen tai keskuslaboratorion määrittämä), voidaan osallistuminen sallia tutkijan ja rahoittajan lääketieteellisen johtajan (tai nimetyn edustajan) vahvistuksen jälkeen.

     ii. Kohteet, jotka ovat aiemmin saaneet samanaikaisesti CD19-kohdistettua ja BCMA-kohdistettua hoitoa, suljetaan pois. Kohteet, jotka ovat saaneet CD19-kohdistettua tai BCMA-kohdistettua hoitoa (kumpaakin) 6 kuukauden kuluessa seulonnasta, suljetaan myös pois. Jos tällainen hoito tapahtui yli 6 kuukautta ennen seulontaa, ja jos perifeerisen veren CD19⁺ B-solujen absoluuttinen määrä on normaalin alarajan yläpuolella (paikallisen tai keskuslaboratorion määrittämä), voidaan osallistuminen sallia tutkijan ja rahoittajan lääketieteellisen johtajan (tai nimetyn edustajan) vahvistuksen jälkeen.

     iii. Kohteet, jotka ovat käyttäneet tai säädelleet BTK- ja SyK-estäjien annosta 2 viikon kuluessa seulonnasta, tulee sulkea pois. Jos annos on ollut vakaa ≥ 2 viikkoa ennen seulontaa, voidaan ne sisällyttää.

  2. Kohteet, jotka ovat käyttäneet tai säädelleet TPO-RA-hoitoa 2 viikon kuluessa seulonnasta, tulee sulkea pois. Kuitenkin ne, joiden annos on ollut vakaa yli 2 viikkoa ennen seulontaa, voivat jatkaa hoitoa.
  3. Kohteet, jotka ovat käyttäneet IVIG:ää tai suorittaneet plasmanvaihdon 4 viikon kuluessa seulonnasta, tulee sulkea pois.
  4. Kohteet, jotka ovat käyttäneet immunosupressantteja (kuten syklofosfamidia, mykofenolaattimofetiilia (MMF), atsatiopriinia ja metotreksaattia) 2 viikon kuluessa lymfosyyttien poistamisesta, suljetaan pois.
• 7. Kohteet, jotka ovat käyttäneet prednisolonia > 10 mg/päivä tai säädelleet annosta 2 viikon kuluessa seulonnasta. Suun kautta annettava glukokortikoidihoito, joka vastaa ≤ 10 mg/päivä prednisolonia, on hyväksyttävää osallistumishetkellä, edellyttäen että annos on ollut vakaa vähintään 2 viikkoa ennen osallistumista.
• 8. Kohteet, joilla on historia oireisesta syvän laskimotromboosista tai keuhkoemboliasta 6 kuukauden kuluessa seulonnasta, tai jotka tarvitsevat tällä hetkellä antikoagulaatiohoitoa.
• 9. Kohteet, joilla on historia minkä tahansa elinjärjestelmän pahanlaatuisesta kasvaimesta (pois lukien hyväennusteiset kasvaimet kuten paikallinen ihon basalisolukarsinooma, kohdunkaulan paikalliskasvain, rinnan kanavan paikalliskasvain, follikulaarinen tai papillaarinen kilpirauhaskarsinooma jne.) viimeisen 5 vuoden aikana, riippumatta siitä, onko todisteita paikallisesta uusiutumisesta tai etäpesäkkeistä; tai tunnetut samanaikaiset hengenvaaralliset sairaudet.
• 10. Kohteet, joilla on mikä tahansa aktiivinen infektio tai mikä tahansa infektio, joka vaatii systemaattista anti-infektiivista hoitoa 30 päivän kuluessa seulonnasta.
• 11. Kaikki tunnetut tekijät, sairaudet tai kliinisesti merkitykselliset lääketieteelliset tilat tai kirurgiset tilanteet, jotka tutkijan mielestä saattavat altistaa kohteet vaaralle, häiritä hoidon noudattamista, tutkimuksen toteutusta tai tuloksia.