Клиническое исследование по оценке безопасности и предварительной эффективности универсальной аллогенной CAR T-клеточной терапии, нацеленной на CD19 и BCMA(QT-019C), у пациентов с рефрактерной первичной иммунной тромбоцитопенией

Критерии включения:

• 1. Участники в возрасте от ≥18 до ≤75 лет, независимо от пола.
• 2. Клинически диагностированная первичная иммунная тромбоцитопения продолжительностью не менее 6 месяцев, с количеством тромбоцитов < 30×10^9/л в двух отдельных тестах, проведенных в течение 15 дней до начала лечения в исследовании, с интервалом не менее 7 дней между тестами.
• 3. Наличие любого аутоантитела к гликопротеину тромбоцитов (GPIb/GPIX/GPIIb/GPIIIa/GMP140) положительного.
• 4. Соответствие критериям рефрактерной ИТП: ранее получали терапию первой и/или второй линии ИТП (первая линия включает кортикостероиды или иммуноглобулины; вторая линия включает агонисты рецепторов тромбопоэтина (например, элтромбопаг, ромиплостим), ритуксимаб, спленэктомию и др.), но без эффекта (после лечения количество тромбоцитов <30×10^9/л, или увеличение количества тромбоцитов менее чем в два раза по сравнению с исходным значением, или наличие кровотечения), или рецидив после первоначального ответа, или трудности поддержания после отмены лечения.

• 5. Важные функции органов в основном нормальны в период отбора:

  1. Эхокардиограмма показывает фракцию выброса >50%, ЭКГ без значительных отклонений;
  2. Клиренс креатинина (CrCl) (формула Кокрофта-Голта) >30 мл/мин;
  3. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) <3,0× верхней границы нормы (ВГН);
  4. Общий билирубин (ОБ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) <2,0× ВГН (синдром Жильбера <3,0× ВГН);
  5. Абсолютное количество лимфоцитов (АКЛ) >0,5×10^9; абсолютное количество нейтрофилов (АКН) >1×10^9; гемоглобин (Hb) >60 г;
  6. Насыщение кислородом >92%.
• 6. Женщины-участницы детородного возраста и мужчины-участники, партнеры женщин детородного возраста, должны использовать медицински приемлемые контрацептивные меры или воздерживаться не менее 12 месяцев во время и после лечения в исследовании; женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на сывороточный ХГЧ в течение 7 дней до включения в исследование и не должны кормить грудью.
• 7. Добровольное участие в данном клиническом исследовании, подписание информированного согласия, демонстрация хорошей приверженности и сотрудничество в последующем наблюдении.

Критерии исключения:

• 1. Вторичная тромбоцитопения, вызванная миелодиспластическими синдромами, гиперфункцией селезенки, аутоиммунными заболеваниями, ранней апластической анемией, атипичной апластической анемией, тромботической тромбоцитопенической пурпурой и другими причинами.
• 2. Результаты исследования костного мозга в фазе скрининга указывают на фиброз костного мозга MF>2 (критерии оценки фиброза костного мозга по консенсусу европейских экспертов, Thiele et al., 2005) или исследование костного мозга предполагает наличие других первичных состояний, вызывающих тромбоцитопению, помимо ИТП.

• 3. Анамнез любого из следующих заболеваний сердца:

  1. Застойная сердечная недостаточность II или IV класса по NYHA;
  2. Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до подписания ИСФ, или перенесенное аортокоронарное шунтирование (АКШ) или имплантация стента коронарной артерии;
  3. Клинически значимые желудочковые аритмии или анамнез необъяснимого синкопе (за исключением случаев, вызванных вазовагальными реакциями или обезвоживанием);
  4. Анамнез тяжелой неишемической кардиомиопатии.
• 4. Пациенты, которые ранее получали генетически модифицированные клеточные терапии, такие как TCR-T, CAR-T, CAR-NK и др.
• 5. Пациенты с положительным поверхностным антигеном гепатита B (HBsAg) или антителом к ядру гепатита B (HBcAb) с уровнем ДНК HBV в периферической крови, превышающим верхний предел обнаружения; те, у кого положительные антитела к вирусу гепатита C (HCV) и положительная РНК HCV в периферической крови; те, у кого положительные антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ); и те, у кого положительный тест на сифилис.

• 6. Субъекты, которые получали следующие лекарственные препараты до начала исследования, будут исключены:

  1. Терапия, истощающая B-клетки и антитело-секретирующие клетки (ASC):

     i. Субъекты, которые получали лечение моноклональными антителами против CD20 (например, ритуксимаб) в течение 3 месяцев до скрининга, будут исключены. Если такое лечение проводилось более 3 месяцев, но не более 6 месяцев до скрининга, и если абсолютное количество CD19⁺ B-клеток в периферической крови выше нижней границы нормы (по данным местной или центральной лаборатории), то включение может быть разрешено после подтверждения исследователем и медицинским директором спонсора (или назначенным представителем).

     ii. Субъекты, которые ранее получали одновременное лечение, нацеленное на CD19 и BCMA, будут исключены. Субъекты, которые получали лечение, нацеленное на CD19 или BCMA (любое из них), в течение 6 месяцев до скрининга, также будут исключены. Если такое лечение проводилось более 6 месяцев до скрининга, и если абсолютное количество CD19⁺ B-клеток в периферической крови выше нижней границы нормы (по данным местной или центральной лаборатории), то включение может быть разрешено после подтверждения исследователем и медицинским директором спонсора (или назначенным представителем).

     iii. Субъекты, которые использовали или корректировали дозировку ингибиторов BTK и SyK в течение 2 недель до скрининга, должны быть исключены. Если дозировка была стабильной ≥2 недель до скрининга, то они могут быть включены.

  2. Субъекты, которые использовали или корректировали лечение TPO-RA в течение 2 недель до скрининга, должны быть исключены. Однако те, кто находился на стабильной дозе более 2 недель до скрининга, могут продолжать лечение.
  3. Субъекты, которые использовали ВВИГ или подвергались плазмаферезу в течение 4 недель до скрининга, должны быть исключены.
  4. Субъекты, которые использовали иммунодепрессанты (такие как циклофосфамид, микофенолата мофетил (ММФ), азатиоприн и метотрексат) в течение 2 недель до лимфодеплеции, будут исключены.
• 7. Субъекты, которые использовали преднизолон >10 мг/сут или корректировали дозировку в течение 2 недель до скрининга. Пероральное лечение глюкокортикоидами, эквивалентное ≤10 мг/сут преднизолона, допустимо при включении, при условии, что дозировка была стабильной не менее 2 недель до включения.
• 8. Субъекты с анамнезом симптоматического тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии в течение 6 месяцев до скрининга, или которые в настоящее время требуют антикоагулянтной терапии.
• 9. Субъекты с анамнезом злокачественного новообразования любой системы органов (за исключением опухолей с хорошим прогнозом, таких как локализованная базальноклеточная карцинома кожи, карцинома in situ шейки матки, протоковая карцинома in situ молочной железы, фолликулярный или папиллярный рак щитовидной железы и др.) в течение последних 5 лет, независимо от наличия доказательств локального рецидива или метастазов; или известные сопутствующие заболевания, угрожающие жизни.
• 10. Субъекты с любой активной инфекцией или любой инфекцией, требующей системной противомикробной терапии, в течение 30 дней до скрининга.
• 11. Любые известные факторы, заболевания или клинически значимые медицинские состояния или хирургические ситуации, которые, по мнению исследователя, могут подвергнуть субъектов риску, помешать приверженности лечению, проведению исследования или результатам.