Klinická studie hodnotící bezpečnost a předběžnou účinnost univerzální alogenní terapie CAR T-buňkami cílící na CD19 a BCMA(QT-019C) u pacientů s refrakterní primární imunitní trombocytopenií

Kritéria zařazení:

• 1. Účastníci ve věku ≥18 let a ≤75 let bez ohledu na pohlaví.
• 2. Klinická diagnóza primární imunitní trombocytopenie po dobu minimálně 6 měsíců, s počtem trombocytů < 30×10^9/L ve dvou samostatných testech provedených do 15 dnů před zahájením léčby ve studii, s minimálně 7 dny mezi testy.
• 3. Přítomnost jakéhokoli protilátky proti glykoproteinům trombocytů (GPIb/GPIX/GPIIb/GPIIIa/GMP140) pozitivní.
• 4. Splnění kritérií pro refrakterní ITP: dříve podstoupili léčbu ITP první a/nebo druhé linie (léčba první linie zahrnuje kortikosteroidy nebo imunoglobuliny; léčba druhé linie zahrnuje agonisty receptoru trombopoetinu (jako eltrombopag, romiplostim), rituximab, splenektomii atd.), ale bez účinku (po léčbě počet trombocytů <30×10^9/L, nebo zvýšení počtu trombocytů méně než dvojnásobek výchozí hodnoty, nebo přítomnost krvácení), nebo relaps po počáteční odpovědi nebo obtížné udržení po vysazení.

• 5. Důležité orgánové funkce jsou během výběrového období v podstatě normální:

  1. Echokardiogram ukazuje ejekční frakci >50%, EKG nevykazuje významné abnormality;
  2. Clearance kreatininu (CrCl) (Cockcroft-Gaultův vzorec) >30 mL/min;
  3. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) <3,0× horní hranice normálu (ULN);
  4. Celkový bilirubin (TBIL) a alkalická fosfatáza (AKP nebo ALP) <2,0× ULN (Gilbertův syndrom <3,0× UN);
  5. Absolutní počet lymfocytů (ALC) >0,5×10^9; absolutní počet neutrofilů (ANC) >1×10^9; hemoglobin (Hb) >60g;
  6. Saturovanost kyslíkem >92%.
• 6. Účastnice s reprodukčním potenciálem a mužští účastníci, kteří jsou partnery žen v reprodukčním věku, musí během a po léčbě ve studii používat lékařsky přijatelná antikoncepční opatření nebo se zdržet po dobu minimálně 12 měsíců; účastnice v reprodukčním věku musí mít negativní test sérového HCG do 7 dnů před zařazením do studie a nesmí kojit.
• 7. Dobrovolně se účastní této klinické studie, podepíší informovaný souhlas, projeví dobrou spolupráci a spolupracují s následným sledováním.

Kriteria vyloučení:

• 1. Sekundární trombocytopenie způsobená myelodysplastickými syndromy, hypersplenismem, autoimunitními onemocněními, časnou aplastickou anémií, atypickou aplastickou anémií a trombotickou trombocytopenickou purpurou, mezi jinými příčinami.
• 2. Výsledky vyšetření kostní dřeně během screeningové fáze ukazují na fibrózu kostní dřeně MF>2 (evropská expertní konsenzuální kritéria pro hodnocení fibrózy kostní dřeně, Thiele et al., 2005) nebo vyšetření kostní dřeně naznačuje přítomnost jiných primárních stavů způsobujících trombocytopenii kromě ITP.

• 3. Anamnéza kterékoli z následujících srdečních onemocnění:

  1. Kongestivní srdeční selhání NYHA třídy II nebo IV;
  2. Infarkt myokardu do 6 měsíců před podpisem ICF, nebo podstoupení koronární bypassové chirurgie (CABG) nebo implantace koronárního stentu;
  3. Klinicky významné ventrikulární arytmie nebo anamnéza nevysvětlené synkopy (kromě případů způsobených vazovagální reakcí nebo dehydratací);
  4. Anamnéza závažné neischemické kardiomyopatie.
• 4. Pacienti, kteří dříve podstoupili genově modifikované buněčné terapie, jako jsou TCR-T, CAR-T, CAR-NK atd.
• 5. Pacienti, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátku proti jádru hepatitidy B (HBcAb) s hladinami HBV DNA v periferní krvi překračujícími horní hranici detekce; ti, kteří jsou pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) a mají pozitivní HCV RNA v periferní krvi; ti, kteří jsou pozitivní na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV); a ti, kteří mají pozitivní test na syfilis.

• 6. Subjekty, které před zahájením studie obdržely následující léčbu, budou vyloučeny:

  1. Terapie deplece B-buněk a buněk secernujících protilátky (ASC):

     i. Subjekty, které obdržely léčbu monoklonální protilátkou anti-CD20 (jako je rituximab) do 3 měsíců před screeningem, budou vyloučeny. Pokud k takové léčbě došlo více než 3 měsíce, ale ne více než 6 měsíců před screeningem, a pokud je absolutní počet CD19+ B-buněk v periferní krvi nad dolní hranicí normálu (podle místní nebo centrální laboratoře), pak může být zařazení povoleno po potvrzení vyšetřovatelem a lékařským ředitelem sponzora (nebo jmenovaným zástupcem).

     ii. Subjekty, které dříve obdržely současnou léčbu zaměřenou na CD19 a BCMA, budou vyloučeny. Subjekty, které obdržely léčbu zaměřenou na CD19 nebo BCMA (buď jednu) do 6 měsíců před screeningem, budou také vyloučeny. Pokud k takové léčbě došlo více než 6 měsíců před screeningem, a pokud je absolutní počet CD19+ B-buněk v periferní krvi nad dolní hranicí normálu (podle místní nebo centrální laboratoře), pak může být zařazení povoleno po potvrzení vyšetřovatelem a lékařským ředitelem sponzora (nebo jmenovaným zástupcem).

     iii. Subjekty, které použily nebo upravily dávku inhibitorů BTK a SyK do 2 týdnů před screeningem, by měly být vyloučeny. Pokud byla dávka stabilní ≥ 2 týdny před screeningem, pak mohou být zařazeny.

  2. Subjekty, které použily nebo upravily léčbu TPO-RA do 2 týdnů před screeningem, by měly být vyloučeny. Nicméně ti, kteří byli na stabilní dávce déle než 2 týdny před screeningem, mohou v léčbě pokračovat.
  3. Subjekty, které použily IVIG nebo podstoupily plazmaferézu do 4 týdnů před screeningem, by měly být vyloučeny.
  4. Subjekty, které použily imunosupresiva (jako cyklofosfamid, mykofenolát mofetil (MMF), azathioprin a methotrexát) do 2 týdnů před deplecí lymfocytů, budou vyloučeny.
• 7. Subjekty, které použily prednison > 10 mg/den nebo měly úpravy dávky do 2 týdnů před screeningem. Perorální léčba glukokortikoidy ekvivalentní ≤ 10 mg/den prednisonu je přijatelná při zařazení, za předpokladu, že dávka byla stabilní alespoň 2 týdny před zařazením.
• 8. Subjekty s anamnézou symptomatické hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie do 6 měsíců před screeningem, nebo které v současnosti vyžadují antikoagulační léčbu.
• 9. Subjekty s anamnézou malignity jakéhokoli orgánového systému (kromě nádorů s dobrou prognózou, jako je lokalizovaný bazocelulární karcinom kůže, karcinom in situ děložního hrdla, duktální karcinom in situ prsu, folikulární nebo papilární karcinom štítné žlázy atd.) v posledních 5 letech, bez ohledu na to, zda existují důkazy o lokální recidivě nebo metastázách; nebo známé současné život ohrožující onemocnění.
• 10. Subjekty s jakoukoli aktivní infekcí nebo jakoukoli infekcí vyžadující systémovou antiinfekční léčbu do 30 dnů před screeningem.
• 11. Jakékoli známé faktory, onemocnění nebo klinicky relevantní zdravotní stavy nebo chirurgické situace, o nichž vyšetřovatel věří, že mohou subjekty ohrozit, narušit dodržování léčby, provádění studie nebo výsledky.