Klinikai vizsgálat a CD19 és BCMA célzású univerzális allogén CAR T-sejtterápia (QT-019C) biztonságosságának és előzetes hatékonyságának értékelésére refrakter primer immun trombocitopéniás betegekben

Bevételi kritériumok:

• 1. A résztvevők életkora ≥18 év és ≤75 év, nemtől függetlenül.
• 2. Klinikailag primer immun trombocitopéniával diagnosztizálták legalább 6 hónapja, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 15 napon belül végzett két külön vizsgálaton a trombocitaszám <30×10^9/L, legalább 7 nap különbséggel a vizsgálatok között.
• 3. Bármilyen antitrombocita glikoprotein autoantitest (GPIb/GPIX/GPIIb/GPIIIa/GMP140) pozitivitásának jelenléte.
• 4. Megfelelnek a refrakter ITP kritériumainak: korábban első és/vagy második vonalbeli ITP-kezelést kapott (első vonalbeli kezelés kortikoszteroidokat vagy immunglobulinokat tartalmaz; második vonalbeli kezelés trombopoetin receptor agonistákat (például eltrombopag, romiplostim), rituximabot, splenectomiát stb. tartalmaz), de hatástalan volt (kezelés utáni trombocitaszám <30×10^9/L, vagy a trombocitaszám növekedése kevesebb, mint a kiindulási érték kétszerese, vagy vérzés jelen van), vagy relapszus következett be a kezdeti válasz után, vagy nehezen fenntartható a kezelés abbahagyása után.

• 5. A fontos szervfunkciók alapvetően normálisak a kiválasztási időszakban:

  1. Az echokardiogram ejekciós frakciót >50%-ot mutat, az EKG nem mutat jelentős eltéréseket;
  2. A kreatinin clearance (CrCl) (Cockcroft-Gault formula) >30 mL/perc;
  3. Az alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) <3,0-szorosa a normál felső határértéknek (ULN);
  4. A teljes bilirubin (TBIL) és az alkáli foszfatáz (AKP vagy ALP) <2,0-szorosa az ULN-nak (Gilbert-szindróma esetén <3,0-szorosa az ULN-nak);
  5. Abszolút limfocitaszám (ALC) >0,5×10^9; abszolút neutrofil szám (ANC) >1×10^9; hemoglobin (Hb) >60 g;
  6. Oxigénszaturáció >92%.
• 6. A gyermekvállalásra képes női résztvevőknek és a gyermekvállalásra képes nők partnereinek orvosilag elfogadott fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk, vagy tartózkodniuk kell legalább 12 hónapig a vizsgálati kezelés alatt és után; a gyermekvállalásra képes női résztvevőknek negatív serum HCG tesztet kell mutatniuk a vizsgálatba való bevonás előtt 7 napon belül, és nem szoptathatnak.
• 7. Önkéntesen vesznek részt ebben a klinikai vizsgálatban, aláírják a tájékoztatott beleegyezést, jó komplianciát mutatnak, és együttműködnek a követés során.

Kizárási kritériumok:

• 1. Másodlagos trombocitopénia, amelyet myelodisplasztikus szindrómák, lép túlműködés, autoimmun betegségek, korai aplasztikus anémia, atípusos aplasztikus anémia és trombocitopéniás purpura, valamint egyéb okok okoznak.
• 2. A szűrési fázis során végzett csontvelő vizsgálat eredményei szerint a csontvelő fibrózis MF>2 (a csontvelő fibrózis európai szakértői konszenzus pontozási kritériumai, Thiele et al., 2005) vagy a csontvelő vizsgálat más primer állapotok jelenlétét sugallja, amelyek trombocitopéniát okoznak az ITP mellett.

• 3. Bármelyik alábbi szívbetegség előzménye:

  1. NYHA II. vagy IV. osztályú kongesztív szívelégtelenség;
  2. Myocardiális infarktus az ICF aláírása előtt 6 hónapon belül, vagy koronária bypass műtét (CABG) vagy koronária sztent implantáció történt;
  3. Klinikailag jelentős kamrai aritmiák vagy magyarázatlan szinkópa előzménye (kivéve a vasovagális vagy dehidratáció által okozott eseteket);
  4. Súlyos nem iszkémiás kardiomiopátia előzménye.
• 4. Azok a betegek, akik korábban génmódosított sejtterápiákat kaptak, mint például TCR-T, CAR-T, CAR-NK stb.
• 5. Azok a betegek, akik hepatitis B felületi antigén (HBsAg) vagy hepatitis B mag antitest (HBcAb) pozitívak, és a perifériás vér HBV DNS szintje meghaladja a detektálási felső határt; akik hepatitis C vírus (HCV) antitest pozitívak, és perifériás vér HCV RNS pozitív; akik humán immunhiány vírus (HIV) antitest pozitívak; és akik szifiliszre pozitívak.

• 6. Azok a résztvevők, akik a vizsgálat megkezdése előtt az alábbi gyógyszeres kezeléseket kapták, ki lesznek zárva:

  1. B-sejt és antitest-termelő sejt (ASC) depleciós terápia:

     i. Azok a résztvevők, akik anti-CD20 monoklonális antitest kezelést (például rituximabot) kaptak a szűrés előtt 3 hónapon belül, ki lesznek zárva. Ha ilyen kezelés a szűrés előtt több mint 3 hónappal, de nem több mint 6 hónappal történt, és ha a perifériás vér CD19⁺ B-sejtek abszolút száma a normál alsó határ felett van (helyi vagy központi laboratórium által meghatározva), akkor a bevonás megengedhető a vizsgáló és a megbízó orvosi igazgatójának (vagy kijelölt képviselőjének) megerősítése után.

     ii. Azok a résztvevők, akik korábban egyidejűleg CD19-célzó és BCMA-célzó kezeléseket kaptak, ki lesznek zárva. Azok a résztvevők, akik CD19-célzó vagy BCMA-célzó kezelést (akár egyiket) kaptak a szűrés előtt 6 hónapon belül, szintén ki lesznek zárva. Ha ilyen kezelés a szűrés előtt több mint 6 hónappal történt, és ha a perifériás vér CD19⁺ B-sejtek abszolút száma a normál alsó határ felett van (helyi vagy központi laboratórium által meghatározva), akkor a bevonás megengedhető a vizsgáló és a megbízó orvosi igazgatójának (vagy kijelölt képviselőjének) megerősítése után.

     iii. Azok a résztvevők, akik BTK és SyK gátlókat használtak vagy adagolásukat módosították a szűrés előtt 2 héten belül, ki kell zárni. Ha az adagolás stabil volt ≥2 héttel a szűrés előtt, akkor bevonhatók.

  2. Azok a résztvevők, akik TPO-RA kezelést használtak vagy adagolásukat módosították a szűrés előtt 2 héten belül, ki kell zárni. Azonban azok, akik stabil dózison voltak több mint 2 héttel a szűrés előtt, folytathatják a kezelést.
  3. Azok a résztvevők, akik intravénás immunglobulint (IVIG) használtak vagy plazma cserét végeztek a szűrés előtt 4 héten belül, ki kell zárni.
  4. Azok a résztvevők, akik immunuszuppresszánsokat (például ciklofoszfamidot, mikofenolát mofetilt (MMF), azatioprint és metotrexátot) használtak a limfocita depleció előtt 2 héten belül, ki lesznek zárva.
• 7. Azok a résztvevők, akik prednizont >10 mg/nap adagban használtak, vagy adagolásukat módosították a szűrés előtt 2 héten belül. A ≤10 mg/nap prednizonnak megfelelő orális glükokortikoid kezelés elfogadható a bevonáskor, feltéve, hogy az adagolás legalább 2 hete stabil volt a bevonás előtt.
• 8. Azok a résztvevők, akiknek szimptomatikus mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia előzménye van a szűrés előtt 6 hónapon belül, vagy akik jelenleg antikoaguláns terápiát igényelnek.
• 9. Azok a résztvevők, akiknek bármely szervrendszer malignitásának előzménye van (kivéve a jó prognózisú tumorokat, mint például a bőr lokalizált bazális sejtes karcinómája, a méhnyak carcinoma in situ, a mell ductus carcinoma in situ, a pajzsmirigy folliculáris vagy papilláris karcinómája stb.) az elmúlt 5 évben, függetlenül attól, hogy van-e bizonyíték lokális recidívára vagy áttétre; vagy ismert egyidejű életveszélyes betegségek.
• 10. Azok a résztvevők, akiknek bármilyen aktív fertőzése van, vagy bármilyen fertőzése, amely szisztémás anti-infektív kezelést igényel a szűrés előtt 30 napon belül.
• 11. Bármely ismert tényező, betegség vagy klinikailag releváns orvosi állapot vagy sebészeti helyzet, amelyről a vizsgáló úgy véli, hogy veszélyeztetheti a résztvevőket, zavarhatja a kezelési komplianciát, a vizsgálat végrehajtását vagy eredményeit.