Een klinische studie naar de veiligheid en voorlopige werkzaamheid van universele allogene CAR T-celtherapie gericht op CD19 en BCMA (QT-019C) bij patiënten met refractaire primaire immuuntrombocytopenie

Inclusiecriteria:

• 1. Deelnemers van 18 tot en met 75 jaar oud, ongeacht geslacht.
• 2. Klinisch gediagnosticeerd met primaire immuuntrombocytopenie gedurende minimaal 6 maanden, met trombocytenaantallen < 30×10^9/L in twee afzonderlijke tests uitgevoerd binnen 15 dagen voor aanvang van de studiebehandeling, met minimaal 7 dagen tussen de tests.
• 3. Aanwezigheid van een positieve anti-trombocyten-glycoproteïne-autoantilichaam (GPIb/GPIX/GPIIb/GPIIIa/GMP140).
• 4. Voldoen aan de criteria voor refractaire ITP: eerder eerstelijns en/of tweedelijns ITP-behandeling ontvangen (eerstelijnsbehandeling omvat corticosteroïden of immunoglobulinen; tweedelijnsbehandeling omvat trombopoëtine-receptoragonisten (zoals eltrombopag, romiplostim), rituximab, splenectomie, enz.), maar niet effectief (post-behandeling trombocytenaantal <30×10^9/L, of trombocytenaantalstijging minder dan tweemaal de basislijnwaarde, of aanwezigheid van bloedingen), of recidief na initiële respons of moeilijk te handhaven na stopzetting.

• 5. Belangrijke orgaanfuncties zijn tijdens de selectieperiode in principe normaal:

  1. Echocardiogram toont ejectiefractie >50%, ECG toont geen significante afwijkingen;
  2. Creatinineklaring (CrCl) (Cockcroft-Gault formule) >30 mL/min;
  3. Alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaat-aminotransferase (AST) <3,0× de bovengrens van normaal (BGN);
  4. Totaal bilirubine (TBIL) en alkalische fosfatase (AKP of ALP) <2,0× BGN (syndroom van Gilbert <3,0× BGN);
  5. Absoluut lymfocytenaantal (ALC) >0,5×10^9; absoluut neutrofielenaantal (ANC) >1×10^9; hemoglobine (Hb) >60g;
  6. Zuurstofsaturatie >92%.
• 6. Vrouwelijke deelnemers met vruchtbaarheidspotentieel en mannelijke deelnemers die partners zijn van vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten medisch geaccepteerde anticonceptiemaatregelen gebruiken of zich onthouden gedurende minimaal 12 maanden tijdens en na de studiebehandeling; vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum HCG-test hebben binnen 7 dagen vóór studie-inschrijving en mogen niet borstvoeding geven.
• 7. Vrijwillig deelnemen aan deze klinische studie, geïnformeerde toestemming ondertekenen, goede therapietrouw tonen en meewerken aan follow-up.

Exclusiecriteria:

• 1. Secundaire trombocytopenie veroorzaakt door myelodysplastische syndromen, milthyperfunctie, auto-immuunziekten, vroege aplastische anemie, atypische aplastische anemie en trombotische trombocytopenische purpura, onder andere oorzaken.
• 2. Beenmergonderzoekresultaten tijdens de screeningsfase duiden op beenmergfibrose MF>2 (Europese expertconsensus scoringscriteria voor beenmergfibrose, Thiele et al., 2005) of het beenmergonderzoek suggereert de aanwezigheid van andere primaire aandoeningen die trombocytopenie veroorzaken naast ITP.

• 3. Voorgeschiedenis van een van de volgende hartaandoeningen:

  1. NYHA klasse II of IV congestief hartfalen;
  2. Myocardinfarct binnen 6 maanden voor ondertekening van de ICF, of ondergaan van coronaire bypass-chirurgie (CABG) of coronaire stentimplantatie;
  3. Klinisch significante ventriculaire aritmieën of een voorgeschiedenis van onverklaarde syncope (exclusief gevallen veroorzaakt door vasovagale reacties of uitdroging);
  4. Voorgeschiedenis van ernstige niet-ischemische cardiomyopathie.
• 4. Patiënten die eerder genetisch gemodificeerde celtherapieën hebben ontvangen zoals TCR-T, CAR-T, CAR-NK, enz.
• 5. Patiënten die positief zijn voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) met perifeer bloed HBV DNA-niveaus boven de detectiegrens; degenen die positief zijn voor hepatitis C-virus (HCV) antilichamen en positieve perifere bloed HCV RNA hebben; degenen die positief zijn voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) antilichamen; en degenen die positief testen voor syfilis.

• 6. Proefpersonen die de volgende medicamenteuze behandelingen hebben ontvangen voor aanvang van de studie worden uitgesloten:

  1. B-cel en antilichaam-afscheidende cel (ASC) depletietherapie:

     i. Proefpersonen die anti-CD20 monoklonale antilichaambehandeling hebben ontvangen (zoals rituximab) binnen 3 maanden voor screening worden uitgesloten. Als een dergelijke behandeling meer dan 3 maanden maar niet meer dan 6 maanden voor screening plaatsvond, en als het absolute aantal perifere bloed CD19⁺ B-cellen boven de ondergrens van normaal is (zoals bepaald door lokale of centrale laboratorium), dan kan insluiting worden toegestaan na bevestiging door de onderzoeker en de medisch directeur van de sponsor (of aangewezen vertegenwoordiger).

     ii. Proefpersonen die eerder gelijktijdige CD19-gerichte en BCMA-gerichte behandelingen hebben ontvangen worden uitgesloten. Proefpersonen die CD19-gerichte of BCMA-gerichte behandeling (één van beide) hebben ontvangen binnen 6 maanden voor screening worden ook uitgesloten. Als een dergelijke behandeling meer dan 6 maanden voor screening plaatsvond, en als het absolute aantal perifere bloed CD19⁺ B-cellen boven de ondergrens van normaal is (zoals bepaald door lokale of centrale laboratorium), dan kan insluiting worden toegestaan na bevestiging door de onderzoeker en de medisch directeur van de sponsor (of aangewezen vertegenwoordiger).

     iii. Proefpersonen die BTK- en SyK-remmers hebben gebruikt of de dosering hebben aangepast binnen 2 weken voor screening moeten worden uitgesloten. Als de dosering ≥ 2 weken voor screening stabiel is geweest, dan kunnen zij worden geïncludeerd.

  2. Proefpersonen die TPO-RA-behandeling hebben gebruikt of aangepast binnen 2 weken voor screening moeten worden uitgesloten. Echter, degenen die een stabiele dosis hebben gehad gedurende meer dan 2 weken voor screening mogen de behandeling voortzetten.
  3. Proefpersonen die IVIG hebben gebruikt of plasma-uitwisseling hebben ondergaan binnen 4 weken voor screening moeten worden uitgesloten.
  4. Proefpersonen die immunosuppressiva hebben gebruikt (zoals cyclofosfamide, mycofenolaat mofetil (MMF), azathioprine en methotrexaat) binnen 2 weken voor lymfocyten depletie worden uitgesloten.
• 7. Proefpersonen die prednison > 10 mg/dag hebben gebruikt of doseringsaanpassingen hebben gehad binnen 2 weken voor screening. Orale glucocorticoidbehandeling equivalent aan ≤ 10 mg/dag prednison is acceptabel bij insluiting, mits de dosering minimaal 2 weken voor insluiting stabiel is geweest.
• 8. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van symptomatische diepe veneuze trombose of longembolie binnen 6 maanden voor screening, of die momenteel anticoagulantia-therapie nodig hebben.
• 9. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van maligniteit in elk orgaansysteem (behalve goed-prognostische tumoren zoals gelokaliseerd basaalcelcarcinoom van de huid, cervixcarcinoom in situ, ductaal carcinoom in situ van de borst, folliculair of papillair schildkliercarcinoom, enz.) binnen de afgelopen 5 jaar, ongeacht of er bewijs is van lokale recidief of metastasen; of bekende gelijktijdige levensbedreigende ziekten.
• 10. Proefpersonen met een actieve infectie of een infectie die systemische anti-infectieuze behandeling vereist binnen 30 dagen voor screening.
• 11. Enige bekende factoren, ziekten, of klinisch relevante medische aandoeningen of chirurgische situaties waarvan de onderzoeker gelooft dat ze de proefpersonen in gevaar kunnen brengen, de therapietrouw kunnen beïnvloeden, studie-uitvoering of -uitkomsten kunnen verstoren.