Un estudio clínico que evalúa la seguridad y la eficacia preliminar de la terapia universal con células T CAR alogénicas dirigidas a CD19 y BCMA (QT-019C) en pacientes con trombocitopenia inmune primaria refractaria

Criterios de inclusión:

• 1. Participantes de edad ≥18 años y ≤75 años, independientemente del género.
• 2. Diagnóstico clínico de trombocitopenia inmune primaria durante no menos de 6 meses, con recuentos de plaquetas < 30×10^9/L en dos pruebas separadas realizadas dentro de los 15 días previos al inicio del tratamiento del estudio, con al menos 7 días entre las pruebas.
• 3. Presencia de cualquier autoanticuerpo anti-glucoproteína plaquetaria (GPIb/GPIX/GPIIb/GPIIIa/GMP140) positivo.
• 4. Cumplir los criterios de ITP refractaria: haber recibido previamente tratamiento de primera y/o segunda línea para ITP (el tratamiento de primera línea incluye corticosteroides o inmunoglobulinas; el tratamiento de segunda línea incluye agonistas del receptor de trombopoyetina (como eltrombopag, romiplostim), rituximab, esplenectomía, etc.), pero ineficaz (recuento de plaquetas postratamiento <30×10^9/L, o aumento del recuento de plaquetas menos del doble del valor basal, o presencia de sangrado), o recaída después de una respuesta inicial o difícil de mantener tras la interrupción.

• 5. Las funciones de órganos importantes son básicamente normales durante el período de selección:

  1. El ecocardiograma indica una fracción de eyección >50%, el ECG no muestra anomalías significativas;
  2. Aclaramiento de creatinina (CrCl) (fórmula de Cockcroft-Gault) >30 mL/min;
  3. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) <3.0x el límite superior normal (ULN);
  4. Bilirrubina total (TBIL) y fosfatasa alcalina (AKP o ALP) <2.0x ULN (síndrome de Gilbert <3.0x UN);
  5. Recuento absoluto de linfocitos (ALC) >0.5×10^9; recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >1×10^9; hemoglobina (Hb) >60g;
  6. Saturación de oxígeno >92%.
• 6. Las participantes femeninas con potencial de procrear y los participantes masculinos que sean parejas de mujeres en edad fértil deben usar medidas anticonceptivas médicamente aceptadas o abstenerse durante al menos 12 meses durante y después del tratamiento del estudio; las participantes femeninas en edad fértil deben tener una prueba de HCG sérica negativa dentro de los 7 días previos a la inclusión en el estudio y no deben estar amamantando.
• 7. Voluntariedad para participar en este estudio clínico, firmar el consentimiento informado, demostrar buena adherencia y cooperar con el seguimiento.

Criterios de exclusión:

• 1. Trombocitopenia secundaria causada por síndromes mielodisplásicos, hiperfunción esplénica, enfermedades autoinmunes, anemia aplásica temprana, anemia aplásica atípica y púrpura trombocitopénica trombótica, entre otras causas.
• 2. Los resultados del examen de médula ósea durante la fase de cribado indican fibrosis de médula ósea MF>2 (criterios de puntuación del consenso de expertos europeos para fibrosis de médula ósea, Thiele et al., 2005) o el examen de médula ósea sugiere la presencia de otras afecciones primarias que causen trombocitopenia aparte de ITP.

• 3. Antecedentes de cualquiera de las siguientes enfermedades cardíacas:

  1. Insuficiencia cardíaca congestiva de clase II o IV de la NYHA;
  2. Infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la firma del ICF, o haber sido sometido a cirugía de revascularización coronaria (CABG) o implantación de stent coronario;
  3. Arritmias ventriculares clínicamente significativas o antecedentes de síncope inexplicable (excluyendo casos causados por vasovagal o deshidratación);
  4. Antecedentes de miocardiopatía grave no isquémica.
• 4. Pacientes que han recibido previamente terapias celulares modificadas genéticamente como TCR-T, CAR-T, CAR-NK, etc.
• 5. Pacientes que son positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el anticuerpo contra el núcleo de la hepatitis B (HBcAb) con niveles de ADN del VHB en sangre periférica que exceden el límite superior de detección; aquellos que son positivos para anticuerpos del virus de la hepatitis C (VHC) y tienen ARN del VHC en sangre periférica positivo; aquellos que son positivos para anticuerpos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); y aquellos que dan positivo para sífilis.

• 6. Se excluirán los sujetos que hayan recibido los siguientes tratamientos farmacológicos antes del inicio del estudio:

  1. Terapia de depleción de células B y células secretoras de anticuerpos (ASC):

     i. Se excluirán los sujetos que hayan recibido tratamiento con anticuerpo monoclonal anti-CD20 (como rituximab) dentro de los 3 meses previos al cribado. Si dicho tratamiento ocurrió hace más de 3 meses pero no más de 6 meses antes del cribado, y si el recuento absoluto de células B CD19+ en sangre periférica está por encima del límite inferior normal (según lo determinado por el laboratorio local o central), entonces se podrá permitir la inclusión después de la confirmación por parte del investigador y el director médico del patrocinador (o representante designado).

     ii. Se excluirán los sujetos que hayan recibido previamente tratamientos simultáneos dirigidos a CD19 y BCMA. También se excluirán los sujetos que hayan recibido tratamiento dirigido a CD19 o BCMA (cualquiera de ellos) dentro de los 6 meses previos al cribado. Si dicho tratamiento ocurrió hace más de 6 meses antes del cribado, y si el recuento absoluto de células B CD19+ en sangre periférica está por encima del límite inferior normal (según lo determinado por el laboratorio local o central), entonces se podrá permitir la inclusión después de la confirmación por parte del investigador y el director médico del patrocinador (o representante designado).

     iii. Se deben excluir los sujetos que hayan usado o ajustado la dosis de inhibidores de BTK y SyK dentro de las 2 semanas previas al cribado. Si la dosis ha sido estable durante ≥ 2 semanas antes del cribado, entonces pueden ser incluidos.

  2. Se deben excluir los sujetos que hayan usado o ajustado el tratamiento con TPO-RA dentro de las 2 semanas previas al cribado. Sin embargo, aquellos que hayan estado con una dosis estable durante más de 2 semanas antes del cribado pueden continuar el tratamiento.
  3. Se deben excluir los sujetos que hayan usado IVIG o se hayan sometido a plasmaféresis dentro de las 4 semanas previas al cribado.
  4. Se excluirán los sujetos que hayan usado inmunosupresores (como ciclofosfamida, micofenolato mofetilo (MMF), azatioprina y metotrexato) dentro de las 2 semanas previas a la depleción linfocítica.
• 7. Sujetos que hayan usado prednisona > 10 mg/día o hayan tenido ajustes de dosis dentro de las 2 semanas previas al cribado. El tratamiento con glucocorticoides orales equivalente a ≤ 10 mg/día de prednisona es aceptable en la inclusión, siempre que la dosis haya sido estable durante al menos 2 semanas antes de la inclusión.
• 8. Sujetos con antecedentes de trombosis venosa profunda sintomática o embolia pulmonar dentro de los 6 meses previos al cribado, o que actualmente requieran terapia anticoagulante.
• 9. Sujetos con antecedentes de malignidad de cualquier sistema de órganos (excepto tumores de buen pronóstico como carcinoma basocelular localizado de la piel, carcinoma in situ del cuello uterino, carcinoma ductal in situ de la mama, carcinoma folicular o papilar de tiroides, etc.) en los últimos 5 años, independientemente de si hay evidencia de recurrencia local o metástasis; o enfermedades concomitantes potencialmente mortales conocidas.
• 10. Sujetos con cualquier infección activa o cualquier infección que requiera tratamiento antiinfeccioso sistémico dentro de los 30 días previos al cribado.
• 11. Cualquier factor, enfermedad o afección médica clínicamente relevante o situación quirúrgica conocida que el investigador considere que pueda poner a los sujetos en riesgo, interferir con la adherencia al tratamiento, la implementación del estudio o los resultados.