Uno studio clinico che valuta la sicurezza e l'efficacia preliminare della terapia universale con cellule T CAR allogeniche mirate a CD19 e BCMA (QT-019C) in pazienti con porpora trombocitopenica immune primaria refrattaria

Criteri di inclusione:

• 1. Partecipanti di età ≥18 anni e ≤75 anni, indipendentemente dal genere.
• 2. Diagnosi clinica di trombocitopenia immune primaria da non meno di 6 mesi, con conteggio piastrinico < 30×10^9/L in due test separati effettuati entro 15 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio, con almeno 7 giorni tra i test.
• 3. Presenza di qualsiasi autoanticorpo anti-glicoproteina piastrinica (GPIb/GPIX/GPIIb/GPIIIa/GMP140) positivo.
• 4. Soddisfare i criteri per ITP refrattaria: aver precedentemente ricevuto trattamento di prima e/o seconda linea per ITP (il trattamento di prima linea include corticosteroidi o immunoglobuline; il trattamento di seconda linea include agonisti del recettore della trombopoietina (come eltrombopag, romiplostim), rituximab, splenectomia, ecc.), ma inefficace (conteggio piastrinico post-trattamento <30×10^9/L, o aumento del conteggio piastrinico inferiore al doppio del valore basale, o presenza di sanguinamento), o recidiva dopo risposta iniziale o difficile da mantenere dopo sospensione.

• 5. Le funzioni degli organi importanti sono sostanzialmente normali durante il periodo di selezione:

  1. L'ecocardiogramma indica una frazione di eiezione >50%, l'ECG non mostra anomalie significative;
  2. Clearance della creatinina (CrCl) (formula di Cockcroft-Gault) >30 mL/min;
  3. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) <3,0 volte il limite superiore del normale (ULN);
  4. Bilirubina totale (TBIL) e fosfatasi alcalina (AKP o ALP) <2,0 volte ULN (sindrome di Gilbert <3,0 volte UN);
  5. Conteggio assoluto dei linfociti (ALC) >0,5×10^9; conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) >1×10^9; emoglobina (Hb) >60g;
  6. Saturazione di ossigeno >92%.
• 6. Le partecipanti femmine in età fertile e i partecipanti maschi che sono partner di donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive medicalmente accettate o astenersi per almeno 12 mesi durante e dopo il trattamento dello studio; le partecipanti femmine in età fertile devono avere un test sierologico HCG negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio e non devono allattare.
• 7. Volontari di partecipare a questo studio clinico, firmare il consenso informato, dimostrare buona aderenza e cooperare con il follow-up.

Criteri di esclusione:

• 1. Trombocitopenia secondaria causata da sindromi mielodisplastiche, iperfunzione splenica, malattie autoimmuni, anemia aplastica precoce, anemia aplastica atipica e porpora trombotica trombocitopenica, tra le altre cause.
• 2. I risultati dell'esame del midollo osseo durante la fase di screening indicano fibrosi midollare MF>2 (criteri di punteggio del consenso degli esperti europei per la fibrosi midollare, Thiele et al., 2005) o l'esame del midollo osseo suggerisce la presenza di altre condizioni primarie che causano trombocitopenia oltre all'ITP.

• 3. Storia di una qualsiasi delle seguenti malattie cardiache:

  1. Insufficienza cardiaca congestizia di classe II o IV NYHA;
  2. Infarto miocardico entro 6 mesi prima della firma dell'ICF, o aver subito bypass aorto-coronarico (CABG) o impianto di stent coronarico;
  3. Aritmie ventricolari clinicamente significative o storia di sincope inspiegabile (esclusi i casi causati da vasovagale o disidratazione);
  4. Storia di cardiomiopatia grave non ischemica.
• 4. Pazienti che hanno precedentemente ricevuto terapie cellulari geneticamente modificate come TCR-T, CAR-T, CAR-NK, ecc.
• 5. Pazienti che sono positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o all'anticorpo contro il core dell'epatite B (HBcAb) con livelli di DNA dell'HBV nel sangue periferico che superano il limite superiore di rilevamento; quelli che sono positivi agli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) e hanno RNA dell'HCV nel sangue periferico positivo; quelli che sono positivi agli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV); e quelli che risultano positivi alla sifilide.

• 6. I soggetti che hanno ricevuto i seguenti trattamenti farmacologici prima dell'inizio dello studio saranno esclusi:

  1. Terapia di deplezione delle cellule B e delle cellule secernenti anticorpi (ASC):

     i. I soggetti che hanno ricevuto trattamento con anticorpo monoclonale anti-CD20 (come rituximab) entro 3 mesi prima dello screening saranno esclusi. Se tale trattamento è avvenuto più di 3 mesi ma non più di 6 mesi prima dello screening, e se il conteggio assoluto delle cellule B CD19⁺ nel sangue periferico è superiore al limite inferiore del normale (come determinato dal laboratorio locale o centrale), allora l'arruolamento può essere consentito dopo conferma da parte dello sperimentatore e del direttore medico dello sponsor (o rappresentante designato).

     ii. I soggetti che hanno precedentemente ricevuto trattamenti simultanei mirati a CD19 e BCMA saranno esclusi. I soggetti che hanno ricevuto trattamento mirato a CD19 o BCMA (uno dei due) entro 6 mesi prima dello screening saranno anch'essi esclusi. Se tale trattamento è avvenuto più di 6 mesi prima dello screening, e se il conteggio assoluto delle cellule B CD19⁺ nel sangue periferico è superiore al limite inferiore del normale (come determinato dal laboratorio locale o centrale), allora l'arruolamento può essere consentito dopo conferma da parte dello sperimentatore e del direttore medico dello sponsor (o rappresentante designato).

     iii. I soggetti che hanno utilizzato o modificato il dosaggio di inibitori di BTK e SyK entro 2 settimane prima dello screening dovrebbero essere esclusi. Se il dosaggio è stato stabile per ≥ 2 settimane prima dello screening, allora possono essere inclusi.

  2. I soggetti che hanno utilizzato o modificato il trattamento con TPO-RA entro 2 settimane prima dello screening dovrebbero essere esclusi. Tuttavia, coloro che sono stati a una dose stabile per più di 2 settimane prima dello screening possono continuare il trattamento.
  3. I soggetti che hanno utilizzato IVIG o subito plasmaferesi entro 4 settimane prima dello screening dovrebbero essere esclusi.
  4. I soggetti che hanno utilizzato immunosoppressori (come ciclofosfamide, micofenolato mofetile (MMF), azatioprina e metotrexato) entro 2 settimane prima della deplezione linfocitaria saranno esclusi.
• 7. Soggetti che hanno utilizzato prednisone > 10 mg/giorno o hanno avuto modifiche del dosaggio entro 2 settimane prima dello screening. Il trattamento con glucocorticoidi orali equivalente a ≤ 10 mg/giorno di prednisone è accettabile all'arruolamento, a condizione che il dosaggio sia stato stabile per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento.
• 8. Soggetti con storia di trombosi venosa profonda sintomatica o embolia polmonare entro 6 mesi prima dello screening, o che attualmente richiedono terapia anticoagulante.
• 9. Soggetti con storia di malignità di qualsiasi sistema d'organo (tranne tumori con buona prognosi come carcinoma basocellulare localizzato della pelle, carcinoma cervicale in situ, carcinoma duttale in situ della mammella, carcinoma tiroideo follicolare o papillare, ecc.) negli ultimi 5 anni, indipendentemente dal fatto che ci siano evidenze di recidiva locale o metastasi; o malattie concomitanti note potenzialmente letali.
• 10. Soggetti con qualsiasi infezione attiva o qualsiasi infezione che richieda trattamento anti-infettivo sistemico entro 30 giorni prima dello screening.
• 11. Qualsiasi fattore, malattia o condizione medica clinicamente rilevante o situazione chirurgica nota che lo sperimentatore ritiene possa esporre i soggetti a rischi, interferire con l'aderenza al trattamento, l'implementazione dello studio o i risultati.