Une étude clinique évaluant la sécurité et l'efficacité préliminaire d'une thérapie universelle par cellules CAR-T allogéniques ciblant CD19 et BCMA (QT-019C) chez des patients atteints de thrombopénie immunitaire primaire réfractaire

Critères d'inclusion :

• 1. Participants âgés de ≥ 18 ans et ≤ 75 ans, quel que soit le sexe.
• 2. Diagnostic clinique de thrombopénie immunitaire primaire depuis au moins 6 mois, avec des numérations plaquettaires < 30 × 10^9/L dans deux tests distincts réalisés dans les 15 jours précédant le début du traitement de l'étude, avec au moins 7 jours entre les tests.
• 3. Présence de tout auto-anticorps anti-glycoprotéine plaquettaire (GPIb/GPIX/GPIIb/GPIIIa/GMP140) positif.
• 4. Répondre aux critères de thrombopénie immunitaire réfractaire : avoir déjà reçu un traitement de première et/ou deuxième ligne pour la thrombopénie immunitaire (traitement de première ligne incluant les corticostéroïdes ou les immunoglobulines ; traitement de deuxième ligne incluant les agonistes du récepteur de la thrombopoïétine (comme l'eltrombopag, le romiplostim), le rituximab, la splénectomie, etc.), mais inefficace (numération plaquettaire post-traitement < 30 × 10^9/L, ou augmentation de la numération plaquettaire inférieure à deux fois la valeur de base, ou présence de saignements), ou rechute après une réponse initiale ou difficulté à maintenir après l'arrêt.

• 5. Les fonctions des organes importants sont essentiellement normales pendant la période de sélection :

  1. L'échocardiogramme indique une fraction d'éjection > 50 %, l'ECG ne montre pas d'anomalies significatives ;
  2. Clairance de la créatinine (CrCl) (formule de Cockcroft-Gault) > 30 mL/min ;
  3. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) < 3,0 × la limite supérieure de la normale (LSN) ;
  4. Bilirubine totale (TBIL) et phosphatase alcaline (AKP ou ALP) < 2,0 × LSN (syndrome de Gilbert < 3,0 × LSN) ;
  5. Numération absolue des lymphocytes (ALC) > 0,5 × 10^9 ; numération absolue des neutrophiles (ANC) > 1 × 10^9 ; hémoglobine (Hb) > 60 g ;
  6. Saturation en oxygène > 92 %.
• 6. Les participantes en âge de procréer et les participants masculins partenaires de femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives médicalement acceptées ou s'abstenir pendant au moins 12 mois pendant et après le traitement de l'étude ; les participantes en âge de procréer doivent avoir un test sérique HCG négatif dans les 7 jours précédant l'inclusion dans l'étude et ne doivent pas allaiter.
• 7. Volonté de participer à cette étude clinique, signer le consentement éclairé, démontrer une bonne observance et coopérer avec le suivi.

Critères d'exclusion :

• 1. Thrombopénie secondaire causée par des syndromes myélodysplasiques, une hyperfonction splénique, des maladies auto-immunes, une anémie aplasique précoce, une anémie aplasique atypique, et un purpura thrombotique thrombocytopénique, entre autres causes.
• 2. Les résultats de l'examen de la moelle osseuse pendant la phase de dépistage indiquent une fibrose médullaire MF > 2 (critères de notation du consensus d'experts européens pour la fibrose médullaire, Thiele et al., 2005) ou l'examen de la moelle osseuse suggère la présence d'autres conditions primaires causant une thrombopénie en dehors de la thrombopénie immunitaire.

• 3. Antécédents de l'une des maladies cardiaques suivantes :

  1. Insuffisance cardiaque congestive de classe II ou IV selon la NYHA ;
  2. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la signature du consentement éclairé, ou ayant subi un pontage aorto-coronarien (PAC) ou une implantation de stent coronaire ;
  3. Arythmies ventriculaires cliniquement significatives ou antécédents de syncope inexpliquée (à l'exclusion des cas causés par un vasovagal ou une déshydratation) ;
  4. Antécédents de cardiomyopathie sévère non ischémique.
• 4. Patients ayant déjà reçu des thérapies cellulaires génétiquement modifiées telles que TCR-T, CAR-T, CAR-NK, etc.
• 5. Patients positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou l'anticorps anti-core de l'hépatite B (HBcAb) avec des taux d'ADN du VHB dans le sang périphérique dépassant la limite supérieure de détection ; ceux qui sont positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) et ont un ARN du VHC positif dans le sang périphérique ; ceux qui sont positifs pour les anticorps contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ; et ceux qui testent positifs pour la syphilis.

• 6. Les sujets ayant reçu les traitements médicamenteux suivants avant le début de l'étude seront exclus :

  1. Thérapie de déplétion des cellules B et des cellules sécrétrices d'anticorps (ASC) :

     i. Les sujets ayant reçu un traitement par anticorps monoclonal anti-CD20 (comme le rituximab) dans les 3 mois précédant le dépistage seront exclus. Si un tel traitement a eu lieu plus de 3 mois mais pas plus de 6 mois avant le dépistage, et si le nombre absolu de cellules B CD19+ dans le sang périphérique est supérieur à la limite inférieure de la normale (tel que déterminé par le laboratoire local ou central), alors l'inclusion peut être autorisée après confirmation par l'investigateur et le directeur médical du promoteur (ou son représentant désigné).

     ii. Les sujets ayant déjà reçu des traitements ciblant simultanément CD19 et BCMA seront exclus. Les sujets ayant reçu un traitement ciblant CD19 ou BCMA (l'un ou l'autre) dans les 6 mois précédant le dépistage seront également exclus. Si un tel traitement a eu lieu plus de 6 mois avant le dépistage, et si le nombre absolu de cellules B CD19+ dans le sang périphérique est supérieur à la limite inférieure de la normale (tel que déterminé par le laboratoire local ou central), alors l'inclusion peut être autorisée après confirmation par l'investigateur et le directeur médical du promoteur (ou son représentant désigné).

     iii. Les sujets ayant utilisé ou ajusté la posologie des inhibiteurs de BTK et de SyK dans les 2 semaines précédant le dépistage doivent être exclus. Si la posologie a été stable pendant ≥ 2 semaines avant le dépistage, alors ils peuvent être inclus.

  2. Les sujets ayant utilisé ou ajusté un traitement par TPO-RA dans les 2 semaines précédant le dépistage doivent être exclus. Cependant, ceux qui ont reçu une dose stable pendant plus de 2 semaines avant le dépistage peuvent poursuivre le traitement.
  3. Les sujets ayant utilisé des immunoglobulines intraveineuses (IVIG) ou subi une échange plasmatique dans les 4 semaines précédant le dépistage doivent être exclus.
  4. Les sujets ayant utilisé des immunosuppresseurs (comme la cyclophosphamide, le mycophénolate mofétil (MMF), l'azathioprine et le méthotrexate) dans les 2 semaines précédant la déplétion lymphocytaire seront exclus.
• 7. Sujets ayant utilisé de la prednisone > 10 mg/jour ou ayant ajusté la posologie dans les 2 semaines précédant le dépistage. Un traitement par glucocorticoïdes oraux équivalent à ≤ 10 mg/jour de prednisone est acceptable à l'inclusion, à condition que la posologie ait été stable pendant au moins 2 semaines avant l'inclusion.
• 8. Sujets ayant des antécédents de thrombose veineuse profonde symptomatique ou d'embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant le dépistage, ou nécessitant actuellement un traitement anticoagulant.
• 9. Sujets ayant des antécédents de malignité de tout système organique (à l'exception de tumeurs de bon pronostic telles que le carcinome basocellulaire localisé de la peau, le carcinome in situ du col de l'utérus, le carcinome canalaire in situ du sein, le carcinome folliculaire ou papillaire de la thyroïde, etc.) au cours des 5 dernières années, qu'il y ait ou non des preuves de récidive locale ou de métastases ; ou maladies concomitantes potentiellement mortelles connues.
• 10. Sujets présentant une infection active ou toute infection nécessitant un traitement anti-infectieux systémique dans les 30 jours précédant le dépistage.
• 11. Tout facteur, maladie, condition médicale cliniquement pertinente ou situation chirurgicale connue que l'investigateur estime pouvoir exposer les sujets à un risque, interférer avec l'observance du traitement, la mise en œuvre de l'étude ou les résultats.