En klinisk studie som evaluerer sikkerheten og foreløpig effekt av universell allogen CAR T-celleterapi rettet mot CD19 og BCMA (QT-019C) hos pasienter med refraktær primær immun trombocytopeni

Inklusjonskriterier:

• 1. Deltakere i alderen ≥18 år og ≤75 år, uavhengig av kjønn.
• 2. Klinisk diagnostisert med primær immun trombocytopeni i minst 6 måneder, med trombocytter < 30×10^9/L i to separate tester utført innen 15 dager før studiebehandlingens start, med minst 7 dager mellom testene.
• 3. Tilstedeværelse av en hvilken som helst anti-trombocyt glycoprotein autoantistoff (GPIb/GPIX/GPIIb/GPIIIa/GMP140) positiv.
• 4. Oppfyller kriteriene for refraktær ITP: tidligere mottatt første- og/eller andrelinje ITP-behandling (førstelinjebehandling inkluderer kortikosteroider eller immunglobuliner; andrelinje behandling inkluderer trombopoietinreseptoragonister (som eltrombopag, romiplostim), rituximab, splenektomi, etc.), men uten effekt (post-behandling trombocyttall <30×10^9/L, eller trombocyttøkning mindre enn dobbelt av basislinjeverdi, eller tilstedeværelse av blødning), eller tilbakefall etter innledende respons eller vanskelig å opprettholde etter avslutning.

• 5. Viktige organfunksjoner er i hovedsak normale i utvelgelsesperioden:

  1. Ekokardiogram viser ejeksjonsfraksjon >50%, EKG viser ingen signifikante unormaliteter;
  2. Kreatininclearance (CrCl) (Cockcroft-Gault formel) >30 mL/min;
  3. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) <3.0× øvre grense for normal (ULN);
  4. Totalt bilirubin (TBIL) og alkalisk fosfatase (AKP eller ALP) <2.0× ULN (Gilberts syndrom <3.0× UN);
  5. Absolutt lymfocyttall (ALC) >0.5×10^9; absolutt nøytrofiltall (ANC) >1×10^9; hemoglobin (Hb) >60g;
  6. Oksygenmetning >92%.
• 6. Kvinnelige deltakere med barnepotensial og mannlige deltakere som er partnere til kvinner i fruktbar alder må bruke medisinsk aksepterte prevensjonsmidler eller avstå i minst 12 måneder under og etter studiebehandlingen; kvinnelige deltakere i fruktbar alder må ha en negativ serum HCG-test innen 7 dager før studieopptak og må ikke amme.
• 7. Frivillig deltakelse i denne kliniske studien, signert informert samtykke, demonstrer god overholdelse og samarbeid med oppfølging.

Eksklusjonskriterier:

• 1. Sekundær trombocytopeni forårsaket av myelodysplastiske syndromer, milt hyperfunksjon, autoimmune sykdommer, tidlig aplastisk anemi, atypisk aplastisk anemi, og trombotisk trombocytopenisk purpura, blant andre årsaker.
• 2. Beinmargsundersøkelsesresultater i screeningsfasen indikerer beinmargsfibrose MF>2 (Europeisk ekspertkonsensus poengsumkriterier for beinmargsfibrose, Thiele et al., 2005) eller beinmargsundersøkelsen antyder tilstedeværelse av andre primære tilstander som forårsaker trombocytopeni utenom ITP.

• 3. Historie med noen av følgende hjerte sykdommer:

  1. NYHA klasse II eller IV kongestiv hjerte svikt;
  2. Myokardieinfarkt innen 6 måneder før signering av ICF, eller har gjennomgått koronar bypass grafting (CABG) eller koronar arterie stent implantasjon;
  3. Klinisk signifikant ventrikulær arytmi eller historie med uforklarlig syncope (unntatt tilfeller forårsaket av vasovagal eller dehydrering);
  4. Historie med alvorlig ikke-iskemisk kardiomyopati.
• 4. Pasienter som tidligere har mottatt genmodifiserte celleterapier som TCR-T, CAR-T, CAR-NK, etc.
• 5. Pasienter som er positive for hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) med perifert blod HBV DNA-nivåer over øvre deteksjonsgrense; de som er positive for hepatitt C virus (HCV) antistoffer og har positive perifert blod HCV RNA; de som er positive for humant immunsvikt virus (HIV) antistoffer; og de som tester positive for syfilis.

• 6. Deltakere som har mottatt følgende legemiddelbehandlinger før studiestart vil bli ekskludert:

  1. B-celle og antistoff-sekreterende celle (ASC) uttømmingsterapi:

     i. Deltakere som har mottatt anti-CD20 monoklonalt antistoffbehandling (som rituximab) innen 3 måneder før screening vil bli ekskludert. Hvis slik behandling skjedde mer enn 3 måneder men ikke mer enn 6 måneder før screening, og hvis det absolutte antallet perifert blod CD19⁺ B-celler er over nedre normalgrense (som bestemt av lokal eller sentral laboratorium), da kan opptak tillates etter bekreftelse fra undersøkeren og medisinsk direktør for sponsor (eller utpekt representant).

     ii. Deltakere som tidligere har mottatt samtidig CD19-målrettet og BCMA-målrettet behandling vil bli ekskludert. Deltakere som har mottatt CD19-målrettet eller BCMA-målrettet behandling (enten en) innen 6 måneder før screening vil også bli ekskludert. Hvis slik behandling skjedde mer enn 6 måneder før screening, og hvis det absolutte antallet perifert blod CD19⁺ B-celler er over nedre normalgrense (som bestemt av lokal eller sentral laboratorium), da kan opptak tillates etter bekreftelse fra undersøkeren og medisinsk direktør for sponsor (eller utpekt representant).

     iii. Deltakere som har brukt eller justert dosen av BTK og SyK-hemmere innen 2 uker før screening bør ekskluderes. Hvis dosen har vært stabil for ≥ 2 uker før screening, da kan de inkluderes.

  2. Deltakere som har brukt eller justert TPO-RA-behandling innen 2 uker før screening bør ekskluderes. Imidlertid, de som har vært på stabil dose i mer enn 2 uker før screening kan fortsette behandling.
  3. Deltakere som har brukt IVIG eller gjennomgått plasmautveksling innen 4 uker før screening bør ekskluderes.
  4. Deltakere som har brukt immundempende midler (som syklofosfamid, mykofenolat mofetil (MMF), azatioprin, og metotreksat) innen 2 uker før lymfocytuttømming vil bli ekskludert.
• 7. Deltakere som har brukt prednison > 10 mg/dag eller har hatt doseringsjusteringer innen 2 uker før screening. Oral glukokortikoidbehandling tilsvarende ≤ 10 mg/dag prednison er akseptabelt ved opptak, forutsatt at dosen har vært stabil i minst 2 uker før opptak.
• 8. Deltakere med historie om symptomatisk dyp venetrombose eller lungeemboli innen 6 måneder før screening, eller som for tiden krever antikoagulasjonsbehandling.
• 9. Deltakere med historie om malignitet i ethvert organsystem (unntatt godt prognostiserte svulster som lokal basalcellekarsinom i huden, cervixcarcinoma in situ, ductal carcinoma in situ i brystet, follikulært eller papillært tyreoideakarsinom, etc.) innen de siste 5 årene, uavhengig av om det er bevis på lokal tilbakefall eller metastase; eller kjent samtidig livstruende sykdom.
• 10. Deltakere med enhver aktiv infeksjon eller enhver infeksjon som krever systemisk anti-infeksiøs behandling innen 30 dager før screening.
• 11. Enhver kjent faktor, sykdom, eller klinisk relevant medisinsk tilstand eller kirurgisk situasjon som undersøkeren mener kan sette deltakerne i fare, forstyrre behandlingsoverholdelse, studieimplementering, eller utfall.