Badanie kliniczne oceniające bezpieczeństwo i wstępną skuteczność uniwersalnej allogenicznej terapii CAR T-komórkami skierowanej przeciwko CD19 i BCMA(QT-019C) u pacjentów z oporną pierwotną małopłytkowością immunologiczną

Kryteria włączenia:

• 1. Uczestnicy w wieku ≥18 lat i ≤75 lat, niezależnie od płci.
• 2. Klinicznie zdiagnozowane pierwotne małopłytkowość immunologiczna przez co najmniej 6 miesięcy, z liczbą płytek krwi < 30×10^9/L w dwóch oddzielnych badaniach przeprowadzonych w ciągu 15 dni przed rozpoczęciem leczenia w badaniu, z odstępem co najmniej 7 dni między badaniami.
• 3. Obecność dowolnego autoprzeciwciała przeciwko glikoproteinom płytkowym (GPIb/GPIX/GPIIb/GPIIIa/GMP140) dodatniego.
• 4. Spełniają kryteria opornej ITP: wcześniej otrzymywali leczenie pierwszego i/lub drugiego rzutu ITP (leczenie pierwszego rzutu obejmuje kortykosteroidy lub immunoglobuliny; leczenie drugiego rzutu obejmuje agoniści receptora trombopoetyny (takie jak eltrombopag, romiplostym), rytuksymab, splenektomię itp.), ale było nieskuteczne (liczba płytek krwi po leczeniu <30×10^9/L, lub wzrost liczby płytek krwi mniejszy niż dwukrotność wartości wyjściowej, lub obecność krwawienia), lub nawrót po początkowej odpowiedzi lub trudności w utrzymaniu po odstawieniu.

• 5. Podstawowe funkcje ważnych narządów są w zasadzie prawidłowe w okresie selekcji:

  1. Echokardiogram wskazuje frakcję wyrzutową >50%, EKG nie wykazuje istotnych nieprawidłowości;
  2. Klirens kreatyniny (CrCl) (wzór Cockcrofta-Gaulta) >30 mL/min;
  3. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) <3,0× górnej granicy normy (ULN);
  4. Całkowita bilirubina (TBIL) i fosfataza alkaliczna (AKP lub ALP) <2,0× ULN (zespół Gilberta <3,0× UN);
  5. Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) >0,5×10^9; bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >1×10^9; hemoglobina (Hb) >60g;
  6. Nasycenie tlenem >92%.
• 6. Uczestniczki w wieku rozrodczym oraz uczestnicy będący partnerami kobiet w wieku rozrodczym muszą stosować medycznie zaakceptowane środki antykoncepcyjne lub powstrzymywać się przez co najmniej 12 miesięcy podczas i po leczeniu w badaniu; uczestniczki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test HCG w surowicy w ciągu 7 dni przed rekrutacją do badania i nie mogą karmić piersią.
• 7. Dobrowolnie uczestniczą w tym badaniu klinicznym, podpisują świadomą zgodę, wykazują dobrą zgodność i współpracują w obserwacji.

Kryteria wykluczenia:

• 1. Wtórna małopłytkowość spowodowana zespołami mielodysplastycznymi, nadczynnością śledziony, chorobami autoimmunologicznymi, wczesną niedokrwistością aplastyczną, atypową niedokrwistością aplastyczną i plamicą małopłytkową zakrzepową, między innymi przyczynami.
• 2. Wyniki badania szpiku kostnego w fazie przesiewowej wskazują na włóknienie szpiku MF>2 (kryteria punktowe europejskiego konsensusu ekspertów dotyczące włóknienia szpiku, Thiele i in., 2005) lub badanie szpiku sugeruje obecność innych pierwotnych stanów powodujących małopłytkowość oprócz ITP.

• 3. Historia którejkolwiek z następujących chorób serca:

  1. Niewydolność serca zastoinowa klasy II lub IV według NYHA;
  2. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem ICF, lub przebyta pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG) lub implantacja stentu wieńcowego;
  3. Klinicznie istotne arytmie komorowe lub historia niewyjaśnionego omdlenia (z wyłączeniem przypadków spowodowanych przez wazowagalne lub odwodnienie);
  4. Historia ciężkiej kardiomiopatii nie niedokrwiennej.
• 4. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali terapie komórkami modyfikowanymi genetycznie, takie jak TCR-T, CAR-T, CAR-NK itp.
• 5. Pacjenci, którzy są dodatni pod względem antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciała przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) z poziomami DNA HBV we krwi obwodowej przekraczającymi górną granicę wykrywalności; ci, którzy są dodatni pod względem przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) i mają dodatni RNA HCV we krwi obwodowej; ci, którzy są dodatni pod względem przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV); oraz ci, którzy mają dodatni test na kiłę.

• 6. Uczestnicy, którzy otrzymali następujące leki przed rozpoczęciem badania, zostaną wykluczeni:

  1. Terapia deplecji komórek B i komórek wydzielających przeciwciała (ASC):

     i. Uczestnicy, którzy otrzymali leczenie przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20 (takim jak rytuksymab) w ciągu 3 miesięcy przed przesiewaniem, zostaną wykluczeni. Jeśli takie leczenie miało miejsce ponad 3 miesiące, ale nie więcej niż 6 miesięcy przed przesiewaniem, i jeśli bezwzględna liczba komórek B CD19⁺ we krwi obwodowej jest powyżej dolnej granicy normy (ustalonej przez lokalne lub centralne laboratorium), to włączenie może być dozwolone po potwierdzeniu przez badacza i dyrektora medycznego sponsora (lub wyznaczonego przedstawiciela).

     ii. Uczestnicy, którzy wcześniej otrzymali jednoczesne leczenie celowane w CD19 i BCMA, zostaną wykluczeni. Uczestnicy, którzy otrzymali leczenie celowane w CD19 lub BCMA (jedno z nich) w ciągu 6 miesięcy przed przesiewaniem, również zostaną wykluczeni. Jeśli takie leczenie miało miejsce ponad 6 miesięcy przed przesiewaniem, i jeśli bezwzględna liczba komórek B CD19⁺ we krwi obwodowej jest powyżej dolnej granicy normy (ustalonej przez lokalne lub centralne laboratorium), to włączenie może być dozwolone po potwierdzeniu przez badacza i dyrektora medycznego sponsora (lub wyznaczonego przedstawiciela).

     iii. Uczestnicy, którzy stosowali lub dostosowywali dawkę inhibitorów BTK i SyK w ciągu 2 tygodni przed przesiewaniem, powinni zostać wykluczeni. Jeśli dawka była stabilna przez ≥ 2 tygodnie przed przesiewaniem, to mogą zostać włączeni.

  2. Uczestnicy, którzy stosowali lub dostosowywali leczenie TPO-RA w ciągu 2 tygodni przed przesiewaniem, powinni zostać wykluczeni. Jednak ci, którzy byli na stabilnej dawce przez ponad 2 tygodnie przed przesiewaniem, mogą kontynuować leczenie.
  3. Uczestnicy, którzy stosowali IVIG lub przeszli wymianę osocza w ciągu 4 tygodni przed przesiewaniem, powinni zostać wykluczeni.
  4. Uczestnicy, którzy stosowali leki immunosupresyjne (takie jak cyklofosfamid, mykofenolan mofetylu (MMF), azatiopryna i metotreksat) w ciągu 2 tygodni przed deplecją limfocytów, zostaną wykluczeni.
• 7. Uczestnicy, którzy stosowali prednizon > 10 mg/dzień lub mieli dostosowania dawki w ciągu 2 tygodni przed przesiewaniem. Leczenie doustnymi glikokortykoidami równoważne ≤ 10 mg/dzień prednizonu jest dopuszczalne przy włączeniu, pod warunkiem że dawka była stabilna przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem.
• 8. Uczestnicy z historią objawowej zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej w ciągu 6 miesięcy przed przesiewaniem, lub którzy obecnie wymagają leczenia przeciwzakrzepowego.
• 9. Uczestnicy z historią złośliwości dowolnego układu narządów (z wyjątkiem nowotworów o dobrym rokowaniu, takich jak miejscowy rak podstawnokomórkowy skóry, rak in situ szyjki macicy, rak przewodowy in situ piersi, rak pęcherzykowy lub brodawkowaty tarczycy itp.) w ciągu ostatnich 5 lat, niezależnie od tego, czy istnieją dowody na miejscowy nawrót lub przerzuty; lub znane współistniejące choroby zagrażające życiu.
• 10. Uczestnicy z jakąkolwiek aktywną infekcją lub jakąkolwiek infekcją wymagającą systemowego leczenia przeciwinfekcyjnego w ciągu 30 dni przed przesiewaniem.
• 11. Jakiekolwiek znane czynniki, choroby lub klinicznie istotne stany medyczne lub sytuacje chirurgiczne, które zdaniem badacza mogą narażać uczestników na ryzyko, zakłócać zgodność z leczeniem, realizację badania lub wyniki.