En klinisk studie som utvärderar säkerheten och preliminär effekt av universell allogen CAR T-cellsbehandling riktad mot CD19 och BCMA (QT-019C) hos patienter med refraktär primär immun trombocytopeni

Inklusionskriterier:

• 1. Deltagare i åldrarna ≥18 år och ≤75 år, oavsett kön.
• 2. Kliniskt diagnostiserade med primär immun trombocytopeni i minst 6 månader, med trombocytvärden < 30×10^9/L i två separata tester utförda inom 15 dagar före behandlingsstart, med minst 7 dagar mellan testerna.
• 3. Närvaro av någon anti-trombocyt glykoprotein autoantikropp (GPIb/GPIX/GPIIb/GPIIIa/GMP140) positiv.
• 4. Uppfyller kriterierna för refraktär ITP: har tidigare fått första- och/eller andra linjens ITP-behandling (första linjens behandling inkluderar kortikosteroider eller immunglobuliner; andra linjens behandling inkluderar trombopoietinreceptoragonister (som eltrombopag, romiplostim), rituximab, splenektomi, etc.), men utan effekt (postbehandlingstrombocytvärde <30×10^9/L, eller trombocytvärdeökning mindre än dubbelt så hög som baslinjevärdet, eller närvaro av blödning), eller återfall efter initial respons eller svårt att upprätthålla efter avslutad behandling.

• 5. Viktiga organfunktioner är i princip normala under urvalsperioden:

  1. Ekokardiogram visar ejektionsfraktion >50%, EKG visar inga signifikanta avvikelser;
  2. Kreatininclearance (CrCl) (Cockcroft-Gault formel) >30 mL/min;
  3. Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) <3,0× övre normalgränsen (ULN);
  4. Total bilirubin (TBIL) och alkalisk fosfatas (AKP eller ALP) <2,0× ULN (Gilberts syndrom <3,0× UN);
  5. Absolut lymfocytantal (ALC) >0,5×10^9; absolut neutrofiltal (ANC) >1×10^9; hemoglobin (Hb) >60g;
  6. Syre mättnad >92%.
• 6. Kvinnliga deltagare med barnafödande förmåga och manliga deltagare som är partners till kvinnor i barnafödande ålder måste använda medicinskt accepterade preventivmedel eller avstå under och i minst 12 månader efter studiens behandling; kvinnliga deltagare i barnafödande ålder måste ha ett negativt serum HCG-test inom 7 dagar före studieinträde och får inte amma.
• 7. Frivilligt deltar i denna kliniska studie, undertecknar informerat samtycke, visar god följsamhet och samarbetar med uppföljning.

Exklusionskriterier:

• 1. Sekundär trombocytopeni orsakad av myelodysplastiska syndrom, mjälthyperfunktion, autoimmuna sjukdomar, tidig aplastisk anemi, atypisk aplastisk anemi och trombotisk trombocytopen purpura, bland andra orsaker.
• 2. Benmärgsundersökningsresultat under screeningsfasen indikerar benmärgsfibros MF>2 (Europeisk expertkonsensus poängsättningskriterier för benmärgsfibros, Thiele et al., 2005) eller benmärgsundersökningen tyder på närvaro av andra primära tillstånd som orsakar trombocytopeni förutom ITP.

• 3. Historia av någon av följande hjärtsjukdomar:

  1. NYHA klass II eller IV kongestiv hjärtsvikt;
  2. Myokardieinfarkt inom 6 månader före undertecknandet av ICF, eller har genomgått kranskärlsbypassoperation (CABG) eller kranskärlsstentimplantation;
  3. Kliniskt signifikanta ventrikulära arytmier eller historia av oförklarad syncope (exklusive fall orsakade av vasovagal eller dehydrering);
  4. Historia av svår icke-ischemisk kardiomyopati.
• 4. Patienter som tidigare har fått genmodifierade cellterapier som TCR-T, CAR-T, CAR-NK, etc.
• 5. Patienter som är positiva för hepatit B ytantigen (HBsAg) eller hepatit B kärnantikropp (HBcAb) med perifert blod HBV DNA-nivåer över övre detektionsgränsen; de som är positiva för hepatit C-virus (HCV) antikroppar och har positiva perifert blod HCV RNA; de som är positiva för humant immunbristvirus (HIV) antikroppar; och de som testar positiva för syfilis.

• 6. Försökspersoner som har fått följande läkemedelsbehandlingar före studiestart kommer att exkluderas:

  1. B-cell och antikroppsutsöndrande cell (ASC) utarmningsterapi:

     i. Försökspersoner som har fått anti-CD20 monoklonal antikroppsbehandling (som rituximab) inom 3 månader före screening kommer att exkluderas. Om sådan behandling inträffade mer än 3 månader men inte mer än 6 månader före screening, och om det absoluta antalet perifera blod CD19⁺ B-celler är över den nedre normalgränsen (som bestäms av lokal eller central laboratorie), då kan inkludering tillåtas efter bekräftelse av undersökaren och sponsorns medicinska chef (eller utsedd representant).

     ii. Försökspersoner som tidigare har fått samtidig CD19-riktad och BCMA-riktad behandling kommer att exkluderas. Försökspersoner som har fått CD19-riktad eller BCMA-riktad behandling (endera en) inom 6 månader före screening kommer också att exkluderas. Om sådan behandling inträffade mer än 6 månader före screening, och om det absoluta antalet perifera blod CD19⁺ B-celler är över den nedre normalgränsen (som bestäms av lokal eller central laboratorie), då kan inkludering tillåtas efter bekräftelse av undersökaren och sponsorns medicinska chef (eller utsedd representant).

     iii. Försökspersoner som har använt eller justerat dosen av BTK och SyK-hämmare inom 2 veckor före screening bör exkluderas. Om dosen har varit stabil för ≥ 2 veckor före screening, då kan de inkluderas.

  2. Försökspersoner som har använt eller justerat TPO-RA-behandling inom 2 veckor före screening bör exkluderas. Emellertid, de som har haft en stabil dos i mer än 2 veckor före screening kan fortsätta behandlingen.
  3. Försökspersoner som har använt IVIG eller genomgått plasmautbyte inom 4 veckor före screening bör exkluderas.
  4. Försökspersoner som har använt immunosuppressiva läkemedel (som cyklofosfamid, mykofenolat mofetil (MMF), azatioprin och metotrexat) inom 2 veckor före lymfocytutarmning kommer att exkluderas.
• 7. Försökspersoner som har använt prednison > 10 mg/dag eller har haft dosjusteringar inom 2 veckor före screening. Oral glukokortikoidbehandling motsvarande ≤ 10 mg/dag prednison är acceptabel vid inkludering, förutsatt att dosen har varit stabil i minst 2 veckor före inkludering.
• 8. Försökspersoner med historia av symptomatisk djup ventrombos eller lungemboli inom 6 månader före screening, eller som för närvarande kräver antikoagulationsbehandling.
• 9. Försökspersoner med historia av malignitet i något organsystem (förutom välprognostiserade tumörer som lokaliserad basalcells cancer i huden, cervikal cancer in situ, duktalcancer in situ i bröstet, follikulär eller papillär sköldkörtelcancer, etc.) inom de senaste 5 åren, oavsett om det finns bevis på lokal återkomst eller metastas; eller kända samtidiga livshotande sjukdomar.
• 10. Försökspersoner med någon aktiv infektion eller någon infektion som kräver systemisk antiinfektiös behandling inom 30 dagar före screening.
• 11. Några kända faktorer, sjukdomar eller kliniskt relevanta medicinska tillstånd eller kirurgiska situationer som undersökaren anser kan placera försökspersonerna i risk, störa behandlingsföljsamhet, studiegenomförande eller resultat.