Eine klinische Studie zur Bewertung der Sicherheit und vorläufigen Wirksamkeit einer universellen allogenen CAR T-Zelltherapie gegen CD19 und BCMA (QT-019C) bei Patienten mit refraktärer primärer Immunthrombozytopenie

Einschlusskriterien:

• 1. Teilnehmer im Alter von ≥18 Jahren und ≤75 Jahren, unabhängig vom Geschlecht.
• 2. Klinisch diagnostiziert mit primärer Immunthrombozytopenie für mindestens 6 Monate, mit Thrombozytenzahlen < 30×10^9/L in zwei separaten Tests, die innerhalb von 15 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung durchgeführt wurden, mit mindestens 7 Tagen zwischen den Tests.
• 3. Vorhandensein eines beliebigen anti-Thrombozyten-Glykoprotein-Autoantikörpers (GPIb/GPIX/GPIIb/GPIIIa/GMP140) positiv.
• 4. Erfüllt die Kriterien für refraktäre ITP: zuvor Erstlinien- und/oder Zweitlinien-ITP-Behandlung erhalten (Erstlinienbehandlung umfasst Kortikosteroide oder Immunglobuline; Zweitlinienbehandlung umfasst Thrombozytopoietin-Rezeptor-Agonisten (wie Eltrombopag, Romiplostim), Rituximab, Splenektomie usw.), aber unwirksam (Thrombozytenzahl nach Behandlung <30×10^9/L, oder Thrombozytenzunahme weniger als das Doppelte des Ausgangswerts, oder Vorhandensein von Blutungen), oder Rückfall nach anfänglichem Ansprechen oder schwierig zu halten nach Absetzen.

• 5. Wichtige Organfunktionen sind während der Auswahlphase im Wesentlichen normal:

  1. Echokardiogramm zeigt Ejektionsfraktion >50 %, EKG zeigt keine signifikanten Auffälligkeiten;
  2. Kreatinin-Clearance (CrCl) (Cockcroft-Gault-Formel) >30 mL/min;
  3. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) <3,0x die obere Grenze des Normalbereichs (ULN);
  4. Gesamtbilirubin (TBIL) und alkalische Phosphatase (AKP oder ALP) <2,0x ULN (Gilbert-Syndrom <3,0x UN);
  5. Absolute Lymphozytenzahl (ALC) >0,5×10^9; absolute Neutrophilenzahl (ANC) >1×10^9; Hämoglobin (Hb) >60 g;
  6. Sauerstoffsättigung >92 %.
• 6. Weibliche Teilnehmer mit Kinderwunschpotenzial und männliche Teilnehmer, die Partner von Frauen im gebärfähigen Alter sind, müssen während und nach der Studienbehandlung medizinisch anerkannte Verhütungsmaßnahmen anwenden oder für mindestens 12 Monate enthaltsam sein; weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Studienaufnahme einen negativen Serum-HCG-Test haben und dürfen nicht stillen.
• 7. Freiwillige Teilnahme an dieser klinischen Studie, Unterzeichnung der Einwilligung nach Aufklärung, Nachweis guter Compliance und Zusammenarbeit mit der Nachbeobachtung.

Ausschlusskriterien:

• 1. Sekundäre Thrombozytopenie verursacht durch myelodysplastische Syndrome, Milzüberfunktion, Autoimmunerkrankungen, frühe aplastische Anämie, atypische aplastische Anämie und thrombotische thrombozytopenische Purpura, unter anderem Ursachen.
• 2. Knochenmarkuntersuchungsergebnisse während der Screeningphase zeigen Knochenmarkfibrose MF>2 (Europäische Expertenkonsensus-Bewertungskriterien für Knochenmarkfibrose, Thiele et al., 2005) oder die Knochenmarkuntersuchung deutet auf das Vorhandensein anderer primärer Erkrankungen hin, die Thrombozytopenie verursachen, abgesehen von ITP.

• 3. Anamnese einer der folgenden Herzerkrankungen:

  1. NYHA-Klasse II oder IV kongestive Herzinsuffizienz;
  2. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Unterzeichnung der ICF, oder durchgeführte koronare Bypass-Operation (CABG) oder Koronararterienstentimplantation;
  3. Klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmien oder Anamnese ungeklärter Synkope (ausgenommen Fälle, die durch vasovagale oder Dehydratation verursacht wurden);
  4. Anamnese schwerer nicht-ischämischer Kardiomyopathie.
• 4. Patienten, die zuvor genmodifizierte Zelltherapien wie TCR-T, CAR-T, CAR-NK usw. erhalten haben.
• 5. Patienten, die positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) sind, mit peripheren HBV-DNA-Spiegeln, die die obere Nachweisgrenze überschreiten; diejenigen, die positiv für Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind und positive periphere HCV-RNA haben; diejenigen, die positiv für humane Immundefizienzvirus (HIV)-Antikörper sind; und diejenigen, die positiv auf Syphilis testen.

• 6. Probanden, die vor Studienbeginn die folgenden Arzneimittelbehandlungen erhalten haben, werden ausgeschlossen:

  1. B-Zell- und Antikörper-sezernierende Zell (ASC)-Depletionstherapie:

     i. Probanden, die innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening eine Behandlung mit Anti-CD20-monoklonalen Antikörpern (wie Rituximab) erhalten haben, werden ausgeschlossen. Wenn eine solche Behandlung mehr als 3 Monate, aber nicht mehr als 6 Monate vor dem Screening stattfand, und wenn die absolute Anzahl peripherer CD19⁺ B-Zellen über der unteren Grenze des Normalbereichs liegt (bestimmt durch lokales oder zentrales Labor), dann kann eine Einschließung nach Bestätigung durch den Prüfarzt und den medizinischen Leiter des Sponsors (oder designierten Vertreters) erlaubt werden.

     ii. Probanden, die zuvor gleichzeitige CD19- und BCMA-zielgerichtete Behandlungen erhalten haben, werden ausgeschlossen. Probanden, die innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening eine CD19- oder BCMA-zielgerichtete Behandlung (entweder eine) erhalten haben, werden ebenfalls ausgeschlossen. Wenn eine solche Behandlung mehr als 6 Monate vor dem Screening stattfand, und wenn die absolute Anzahl peripherer CD19⁺ B-Zellen über der unteren Grenze des Normalbereichs liegt (bestimmt durch lokales oder zentrales Labor), dann kann eine Einschließung nach Bestätigung durch den Prüfarzt und den medizinischen Leiter des Sponsors (oder designierten Vertreters) erlaubt werden.

     iii. Probanden, die innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening BTK- und SyK-Inhibitoren verwendet oder deren Dosierung angepasst haben, sollten ausgeschlossen werden. Wenn die Dosierung ≥ 2 Wochen vor dem Screening stabil war, dann können sie eingeschlossen werden.

  2. Probanden, die innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening TPO-RA-Behandlung verwendet oder deren Dosierung angepasst haben, sollten ausgeschlossen werden. Jedoch können diejenigen, die mehr als 2 Wochen vor dem Screening eine stabile Dosis hatten, die Behandlung fortsetzen.
  3. Probanden, die innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening IVIG verwendet oder Plasmaaustausch durchgeführt haben, sollten ausgeschlossen werden.
  4. Probanden, die innerhalb von 2 Wochen vor Lymphozytendepletion Immunsuppressiva (wie Cyclophosphamid, Mycophenolatmofetil (MMF), Azathioprin und Methotrexat) verwendet haben, werden ausgeschlossen.
• 7. Probanden, die Prednison > 10 mg/Tag verwendet haben oder innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening Dosierungsanpassungen hatten. Orale Glukokortikoidbehandlung äquivalent zu ≤ 10 mg/Tag Prednison ist bei Einschließung akzeptabel, vorausgesetzt die Dosierung war mindestens 2 Wochen vor Einschließung stabil.
• 8. Probanden mit Anamnese symptomatischer tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening, oder die derzeit Antikoagulationstherapie benötigen.
• 9. Probanden mit Anamnese einer malignen Erkrankung irgendeines Organsystems (außer gut prognostizierten Tumoren wie lokalisiertem Basalzellkarzinom der Haut, Zervixkarzinom in situ, duktales Karzinom in situ der Brust, follikulärem oder papillärem Schilddrüsenkarzinom usw.) innerhalb der letzten 5 Jahre, unabhängig davon, ob es Anzeichen für lokales Rezidiv oder Metastasen gibt; oder bekannte begleitende lebensbedrohliche Erkrankungen.
• 10. Probanden mit jeglicher aktiver Infektion oder jeglicher Infektion, die innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening systemische Antiinfektiva-Behandlung erfordert.
• 11. Jegliche bekannten Faktoren, Erkrankungen oder klinisch relevanten medizinischen Zustände oder chirurgischen Situationen, von denen der Prüfarzt glaubt, dass sie die Probanden gefährden, die Therapietreue, Studienimplementierung oder Ergebnisse beeinträchtigen könnten.