En klinisk undersøgelse, der evaluerer sikkerheden og den foreløbige effekt af universel allogen CAR T-celleterapi rettet mod CD19 og BCMA (QT-019C) hos patienter med refraktær primær immun trombocytopeni

Inklusionskriterier:

• 1. Deltagere i alderen ≥18 år og ≤75 år, uanset køn.
• 2. Klinisk diagnosticeret med primær immun trombocytopeni i mindst 6 måneder, med trombocytantal < 30×10^9/L i to separate test udført inden for 15 dage før start på studietilskud, med mindst 7 dages mellemrum mellem testene.
• 3. Tilstedeværelse af enhver anti-trombocyt glykoprotein autoantistof (GPIb/GPIX/GPIIb/GPIIIa/GMP140) positiv.
• 4. Opfylder kriterierne for refraktær ITP: tidligere modtaget første- og/eller andenlinjes ITP-behandling (førstelinjes behandling inkluderer kortikosteroider eller immunglobuliner; andenlinjes behandling inkluderer trombopoietin receptor agonister (såsom eltrombopag, romiplostim), rituximab, splenektomi, etc.), men ineffektiv (post-behandling trombocytantal <30×10^9/L, eller trombocytantal stigning mindre end dobbelt af baselineværdi, eller tilstedeværelse af blødning), eller tilbagefald efter initial respons eller svært at opretholde efter ophør.

• 5. Vigtige organfunktioner er grundlæggende normale i udvælgelsesperioden:

  1. Ekokardiogram indikerer ejektionsfraktion >50%, EKG viser ingen signifikante abnormiteter;
  2. Kreatinin clearance (CrCl) (Cockcroft-Gault formel) >30 mL/min;
  3. Alanin aminotransferase (ALT) og aspartat aminotransferase (AST) <3.0x den øvre normale grænse (ULN);
  4. Total bilirubin (TBIL) og alkalisk fosfatase (AKP eller ALP) <2.0x ULN (Gilberts syndrom <3.0x UN);
  5. Absolut lymfocytantal (ALC) >0.5×10^9; absolut neutrofiltal (ANC) >1×10^9; hæmoglobin (Hb) >60g;
  6. Iltmætning >92%.
• 6. Kvindelige deltagere med barnalderpotentiale og mandlige deltagere, der er partnere med kvinder i barnalderen, skal anvende medicinsk accepterede præventionsforanstaltninger eller afholde sig i mindst 12 måneder under og efter studietilskud; kvindelige deltagere i barnalderen skal have en negativ serum HCG-test inden for 7 dage før studieindskrivning og må ikke amme.
• 7. Frivilligt deltage i dette kliniske studie, underskrive informeret samtykke, demonstrere god compliance og samarbejde med opfølgning.

Eksklusionskriterier:

• 1. Sekundær trombocytopeni forårsaget af myelodysplastiske syndromer, splenisk hyperfunktion, autoimmune sygdomme, tidlig aplastisk anæmi, atypisk aplastisk anæmi og trombotisk trombocytopenisk purpura, blandt andre årsager.
• 2. Knoglemarvsundersøgelsesresultater i screeningsfasen indikerer knoglemarvsfibrose MF>2 (Europæisk ekspertkonsensus scoringkriterier for knoglemarvsfibrose, Thiele et al., 2005) eller knoglemarvsundersøgelsen antyder tilstedeværelsen af andre primære tilstande, der forårsager trombocytopeni udover ITP.

• 3. Historie med enhver af følgende hjertesygdomme:

  1. NYHA klasse II eller IV kongestivt hjertesvigt;
  2. Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før underskrivning af ICF, eller har gennemgået koronararterie bypass grafting (CABG) eller koronararterie stent implantation;
  3. Klinisk signifikante ventrikulære arytmier eller historie med uforklarlig synkope (ekskluderer tilfælde forårsaget af vasovagal eller dehydrering);
  4. Historie med alvorlig ikke-iskæmisk kardiomyopati.
• 4. Patienter, der tidligere har modtaget gænmodificerede celleterapier såsom TCR-T, CAR-T, CAR-NK, etc.
• 5. Patienter, der er positive for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B kerneantistof (HBcAb) med perifert blod HBV DNA-niveauer over den øvre detektionsgrænse; dem, der er positive for hepatitis C virus (HCV) antistoffer og har positivt perifert blod HCV RNA; dem, der er positive for humant immundefektvirus (HIV) antistoffer; og dem, der tester positive for syfilis.

• 6. Deltagere, der har modtaget følgende lægemiddelbehandlinger før studiestart, vil blive ekskluderet:

  1. B-celle og antistof-sekretionscelle (ASC) depletionsbehandling:

     i. Deltagere, der har modtaget anti-CD20 monoklonalt antistofbehandling (såsom rituximab) inden for 3 måneder før screening, vil blive ekskluderet. Hvis sådan behandling fandt sted mere end 3 måneder men ikke mere end 6 måneder før screening, og hvis det absolutte antal af perifert blod CD19⁺ B-celler er over den nedre normale grænse (som bestemt af lokal eller central laboratorie), så kan indskrivning være tilladt efter bekræftelse fra undersøgeren og sponsorens medicinske direktør (eller udpeget repræsentant).

     ii. Deltagere, der tidligere har modtaget simultan CD19-målrettet og BCMA-målrettet behandling, vil blive ekskluderet. Deltagere, der har modtaget CD19-målrettet eller BCMA-målrettet behandling (enten en) inden for 6 måneder før screening, vil også blive ekskluderet. Hvis sådan behandling fandt sted mere end 6 måneder før screening, og hvis det absolutte antal af perifert blod CD19⁺ B-celler er over den nedre normale grænse (som bestemt af lokal eller central laboratorie), så kan indskrivning være tilladt efter bekræftelse fra undersøgeren og sponsorens medicinske direktør (eller udpeget repræsentant).

     iii. Deltagere, der har anvendt eller justeret doseringen af BTK- og SyK-hæmmere inden for 2 uger før screening, skal ekskluderes. Hvis doseringen har været stabil i ≥ 2 uger før screening, så kan de inkluderes.

  2. Deltagere, der har anvendt eller justeret TPO-RA behandling inden for 2 uger før screening, skal ekskluderes. Dog kan dem, der har været på en stabil dosis i mere end 2 uger før screening, fortsætte behandlingen.
  3. Deltagere, der har anvendt IVIG eller gennemgået plasmaudskiftning inden for 4 uger før screening, skal ekskluderes.
  4. Deltagere, der har anvendt immundæmpende midler (såsom cyclophosphamid, mycophenolat mofetil (MMF), azathioprin og methotrexat) inden for 2 uger før lymfocyt depletion, vil blive ekskluderet.
• 7. Deltagere, der har anvendt prednison > 10 mg/dag eller har haft doseringsjusteringer inden for 2 uger før screening. Oral glukokortikoidbehandling svarende til ≤ 10 mg/dag prednison er acceptabel ved indskrivning, forudsat at doseringen har været stabil i mindst 2 uger før indskrivning.
• 8. Deltagere med historie med symptomatisk dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 6 måneder før screening, eller som i øjeblikket kræver antikoagulationsbehandling.
• 9. Deltagere med historie med enhver organsystems malignitet (undtagen godt prognostiske tumorer såsom lokaliseret basalcellecarcinom i huden, cervikal carcinoma in situ, duktalt carcinoma in situ i brystet, follikulært eller papillært thyroideacarcinom, etc.) inden for de sidste 5 år, uanset om der er bevis for lokal recidiv eller metastase; eller kendte ledsagende livstruende sygdomme.
• 10. Deltagere med enhver aktiv infektion eller enhver infektion, der kræver systemisk anti-infektiv behandling inden for 30 dage før screening.
• 11. Eventuelle kendte faktorer, sygdomme eller klinisk relevante medicinske tilstande eller kirurgiske situationer, som undersøgeren mener kan udsætte deltagerne for risiko, forstyrre behandlingscompliance, studieimplementering eller resultater.