Adebrelimab yhdistettynä kemoterapiaan ruokatorven levyepiteelisolukarsinoomaan

Ruokatorvensyöpä (EC) aiheutti yli 600 000 uutta tapausta maailmanlaajuisesti vuonna 2020, mikä vahvistaa sen aseman yhtenä maailman yleisimmistä pahanlaatuisista kasvaimista. Suurin osa EC-tapauksista on keskittynyt Kiinaan, missä se sijoittuu kuudenneksi yleisyydessä ja viidenneksi kuolleisuudessa kaikkien syöpätyyppien joukossa. Histologisesti EC voidaan ensisijaisesti luokitella kahteen alatyyppiin: ruokatorven levyepiteelikarsinooma (ESCC) ja ruokatorven adenokarsinooma (EAC). Huomionarvoista on, että ESCC on vallitseva alatyyppi Kiinassa, mikä kattaa noin 90 % potilaista.

Tällä hetkellä paikallisesti edenneen ESCC:n hoitostandardi sisältää neoadjuvanttista kemoradioterapiaa (nCRT) tai neoadjuvanttista kemoterapiaa (nCT), jota seuraa ruokatorven poisto, ja tätä tukee useita kliinisiä tutkimuksia. Yleisesti nCRT on parempi kuin nCT saavuttaessa patologisen täydellisen vasteen (pCR). Kuitenkin potilaat, jotka saavat nCRT:ta, osoittavat korkeampia uusiutumisasteita ja suuremman etäpesäkkeiden riskin, ja kirurginen monimutkaisuus lisääntyy kemoradioterapian jälkeen. Siksi uusia hoitostrategioita tarvitaan kiireellisesti näiden haasteiden ratkaisemiseksi.

Viime vuosina immuunivasteen estäjien (ICI) terapia on osoittanut merkittävää tehokkuutta erilaisten syöpien hoidossa, mikä asettaa sen lupaavaksi hoitoaineeksi EC:n hallintaan. ICI:den suotuisat tulokset muiden kiinteiden kasvainten neoadjuvanttihoidossa, yhdessä niiden hallittavien haittavaikutusten kanssa, ovat herättäneet kasvavaa kiinnostusta ICI:den soveltamiseen EC:n neoadjuvanttihoitoon. Tämä uusiutuva lähestymistapa tarjoaa merkittävää potentiaalia etsittäessä tehokkaampia ja paremmin siedettyjä hoitoja EC:lle.

Useat kliiniset tutkimukset ovat tutkineet immunoterapian tehokkuutta ja turvallisuutta paikallisesti edenneen leikattavan EC:n neoadjuvanttihoidossa. Äskettäinen meta-analyysi osoitti, että neoadjuvantti immunokemoterapia (nICT) on tehokasta ja turvallista lyhyellä aikavälillä paikallisesti edenneelle EC:lle, erityisesti ESCC:lle, ja voi toimia viitteenä tuleville tutkimuksille. Tällä hetkellä nICT on edelleen kliinisen tutkimuksen vaiheessa eikä ole vielä hyväksytty neoadjuvanttiseksi immunoterapiaksi.

Adebrelimabi on kotimaisesti kehitetty humanisoitu anti-PD-L1 -monoklonaalinen vasta-aine, joka on osoittanut lupaavia tuloksia syövän hoidossa. Vaiheen 1b tutkimus NAITON-1907, joka tutkii adebrelimabi-monoterapiaa neoadjuvanttihoidossa paikallisesti edenneelle leikattavalle ESCC:lle, julkaistiin Nature Medicine -lehdessä (IF=82.9). Tutkimustulokset osoittivat, että kaksi sykliä neoadjuvanttia adebrelimabi-monoterapiaa, jota seurasi leikkaus paikallisesti edenneessä leikattavassa ESCC:ssä, oli hyvin siedetty, eikä ollut 3. tai korkeamman asteen haittatapahtumia. Suuri patologinen vaste (MPR) oli 24 %, patologinen täydellinen vaste (pCR) oli 8 %, 2-vuotinen kokonaiselossaolo (OS) oli 92 %, ja 2-vuotinen uusiutumattomuus (RFS) saavutti 100 %. Tämä tutkimus tarjoaa perustelun neoadjuvantille adebrelimabi-monoterapialle leikattavan ESCC:n potilailla.

Näiden rohkaisevien tulosten perusteella adebrelimabin yhdistäminen kemoterapiaan neoadjuvanttihoidossa paikallisesti edenneelle ESCC:lle voi parantaa kasvainta vastaan olevaa tehokkuutta ja tarjota pitkäaikaisia hyötyjä. Tässä vaiheen II tutkimuksessa pyrimme arvioimaan adebrelimabin tehokkuutta ja turvallisuutta yhdistettynä platinan ja (nab-)paklitakseliin paikallisesti edenneen ESCC:n potilailla, tutkien adebrelimabiin perustuvan neoadjuvanttihoidon potentiaalia.

Tämä tutkimus on prospektiivinen, yksihaarainen, vaiheen II tutkiva kliininen tutkimus. Tämän tutkimuksen ensisijainen päätepiste on arvioida patologista täydellistä vastetta (pCR) leikkauksen jälkeen ja arvioida neoadjuvanttihoidon turvallisuutta adebrelimabin yhdistettynä platinaan perustuvaan kemoterapiaan paikallisesti edenneen leikattavan ruokatorven levyepiteelikarsinooman (ESCC) potilailla Shandongin yliopiston toisessa Qilun sairaalassa. Tutkimus suunnittelee rekrytoivansa aikuisia potilaita, ikävuosien 18 ja 80 välillä, joilla on histopatologisesti vahvistettu ESCC-diagnoosi. Kelpoisia potilaita ovat ne, joilla on vaiheen II/III sairaus AJCC/UICC 8. painoksen Tumor-Solmu-Etäpesäkkeet (TNM) -luokituksen mukaan, esiintyen cT1-3N1-2M0 tai cT3-4aN0M0 sairautena. Poissulkemiskriteereihin kuuluvat potilaat, joilla on historia muista parantumattomista pahanlaatuisista kasvaimista viimeisen 5 vuoden aikana, henkilöt, joilla on meneillään oleva tai historia autoimmuunisairauksista, ja ne, jotka ovat saaneet mitään aiempaa kasvainta vastaan olevaa hoitoa. Tämä tutkimus toteutetaan Helsingin julistuksen (uudistettu 2013) mukaisesti, ja kaikilta potilailta hankitaan tietoon perustuva suostumus.

Tämän kliinisen tutkimuksen ensisijainen päätepiste on patologinen täydellinen vaste (pCR), joka määritellään elävien kasvainsolujen puuttumiseksi poistetusta näytteestä, mukaan lukien imusolmukkeet (ypT0N0M0). Toissijaiset päätepisteet sisältävät suuren patologisen vasteen (MPR), objektiivisen vasteen (ORR), hoitoon liittyvät haittatapahtumat (TRAE) ja immuunijärjestelmään liittyvät haittatapahtumat (irAE), sekä elämänlaadun (QOL) arvioinnit neoadjuvantin immunokemoterapian (nICT) aikana. MPR määritellään alle 10 %:ksi jääneiksi eläviksi kasvainsoluiksi ensisijaisessa kasvainalueessa neoadjuvanttihoidon ja poiston jälkeen. ORR edustaa potilaiden prosenttiosuutta, jotka saavuttavat täydellisen vasteen (CR) tai osittaisen vasteen (PR). Muut toissijaiset mittarit sisältävät kasvaimen alenemisasteen, leikkausasteen, R0-poiston (määriteltynä ei jäämäkasvaimena leikkausreunoilla), ja leikkauksen ympäristön komplikaatioasteen. Lisäksi kokonaiselossaolo (OS) ja uusiutumattomuus (RFS) katsotaan tutkiviksi päätepisteiksi tässä tutkimuksessa. Arvioimalla näitä monipuolisia päätepisteitä tutkijat pyrkivät kattavasti arvioimaan nICT-lähestymistavan tehokkuutta, turvallisuutta ja kokonaisvaikutusta paikallisesti edenneen leikattavan ESCC:n potilailla. Lisäksi on suunniteltu rakentaa 20 paria ruokatorven levyepiteelikarsinoomaa ja viereistä normaalia ruokatorven levyepiteeli-organoideja, mikä luo pohjan tulevalle syvälliselle tutkimukselle ruokatorven syöpäkehittymisen ja etenemisen mekanismeista sekä tiettyjen geenien toiminnallisista tutkimuksista.